NEXT WORD | Moderna流感疫苗遭FDA“拒收”:是数据不行,还是球门又被移动了?

Buzz Words: Moderna/流感疫苗

如果你以为生物技术行业终于从漫长的后疫情严冬中复苏了，那么我有两个坏消息要告诉你。一个来自马萨诸塞州的剑桥，另一个——可能更让人不安——来自马里兰州的银泉市。

想必你们已经看到新闻了。就在昨天，Moderna宣布收到美国食品药品监督管理局（FDA）针对其mRNA-1010流感疫苗生物制品许可申请（BLA）发出的拒绝审理信（Refusal-to-File, RTF）。消息一出，Moderna的股价应声大跌。mRNA-1010原本被寄予厚望，它是为了证明mRNA平台不仅仅是冠状病毒的“一招鲜”，更是常规免疫接种的可持续平台。

对于那些不混迹于监管事务圈的人来说，RTF不仅仅是一个简单的“不”。通常我们见到的“不”（完整答复信，CRL）是在经过数月的审查、数据分析和对生产规范的争论后才发出的。而RTF，是监管机构看了一眼你的求职信和目录，皱了皱眉头，在还没打开文件夹之前就把整个活页夹推回给你。它是监管界的“别浪费我时间”，意味着申请材料在表面上就存在根本性缺陷，审都不用审。

通常，RTF是留给那些忘记包含稳定性数据、或者统计分析计划写得像天书一样的初创公司的。对于Moderna这样的大型药企，尤其是一个在五年里几乎与机构保持24小时沟通的公司来说，被这块“砖头”砸中，实属罕见。

那么，到底发生了什么？是Moderna忘了怎么做临床试验？还是mRNA降解成了一滩无用的核苷酸？

不。正如我们稍后将讨论的，数据看起来很好，甚至可以说是非常出色。

真相是：Moderna被卷入了监管“移动球门”、FDA内部摩擦以及华盛顿当前卫生政策的大变局中。朋友们，今天的关键词是“对照组”（Comparator）。这就是FDA用来把mRNA-1010打回原形的棍子。

移动的靶标

让我们剥开这层洋葱。根据从CBER（生物制品评价与研究中心）流出的消息，RTF的理由是Moderna的关键性Phase 3效力试验——P304研究，被认为不是“充分且对照良好的”。

为什么？因为他们选错了对照组疫苗。

在P304试验中，Moderna在4万多名50岁及以上的成年人中进行了随机分配，接种mRNA-1010或已上市的标准剂量（SD）四价灭活流感疫苗（具体是葛兰素史克的Fluarix）。

FDA目前的立场——据传是在巨大的内部阻力下，由CBER主任Vinay Prasad博士强行推动的——是：标准剂量疫苗不再是合适的衡量基准。他们认为，由于试验包含了老年人（65岁以上），对照组应该是该年龄段“优先推荐”的疫苗，例如高剂量（HD）或含佐剂的疫苗（如赛诺菲的Fluzone High-Dose）。

Prasad博士的理由是：通过与标准剂量对比，Moderna并没有在很大一部分受试人群中挑战美国市场的“最佳可用护理标准”。

如果你是个纯粹的学者，这听起来很合理。既然有金牌选手，为什么要跟银牌选手比？

但如果你在药研一线工作，这听起来就像是一场“溯及既往”的监管噩梦。重点在这里：Moderna声称，他们持有FDA在2024年4月（即试验方案定稿时）的正式书面回复。当时FDA表示：标准剂量对照组是“可以接受的”，尽管高剂量对照组是“更优选的”。

Moderna选了“可以接受”的那条路。为什么？因为更稳。标准剂量流感疫苗是绝大多数人群的基线。如果你想要一个针对50岁以上成年人的广泛标签，标准剂量是逻辑上和历史上的必然选择。此外，ACIP（疫苗接种从业委员会）对老年人的“优先”建议并非绝对指令，标准剂量对他们依然合法可用。

当Moderna提交方案时，FDA没有叫停。他们让试验跑完了。他们让4万人入组。他们一直等到数据被收集、分析并打包成BLA，然后才决定，那个曾经“可以接受”的方案竟然是直接拒绝审理的理由。

这不是一个协作型监管环境应有的运作方式。它闻起来不像是科学分歧，更像是一场官僚主义的埋伏。

那些被视而不见的数据

让这次RTF更令专业人士感到愤慨的是：Moderna明明有数据。

如果FDA肯屈尊打开那个活页夹，他们会看到两项大规模、互补的Phase 3研究结果，足以说明问题。

让我们来看看FDA觉得不值一读的东西：

1. P304：效力的发动机

这是那项在11个国家进行的40,805人的研究。终点不是抗体水平，而是实际的、经RT-PCR确诊的流感样病例。这是流感疫苗试验的“金标准”。

结果显示，mRNA-1010展现了统计学意义上的优效性。

• 整体相对疫苗效力（rVE）：26.6%。这意味着接种Moderna的人比接种标准剂量疫苗的人患病风险降低了约四分之一。

• 65岁以上亚组：rVE为27.4%。这证明了mRNA平台在免疫衰老的人群中依然强劲。

2. P303：免疫原性的保险单

Moderna并不傻，他们预料到了65岁以上人群的争议。这就是为什么他们做了P303研究。

该研究的C部分专门针对65岁及以上的老年人。你猜对照组是谁？正是已上市的高剂量（HD）四价疫苗。

结果呢？mRNA-1010在所有四种菌株上均达到了主要终点。与高剂量疫苗相比，它展现了更优的血清转转率和几何平均滴度（GMT）。

总结一下FDA拒绝审理的这个包：

1. 在大规模50岁以上人群中，针对标准剂量的临床保护力优效（P304）。

2. 在特定的65岁以上人群中，针对高剂量的免疫原性优效（P303）。

3. 安全性特征与之前的mRNA疫苗完全一致。

在正常的世界里，这是一个非常扎实的BLA。你可以用P304的数据定调，用P303的数据补齐老年人的缺口，证明你比目前的“天花板”还要好。但我们活在2026年。

监管新常态：科学还是政治？

我们无法将这一科学决定与背后的政治背景割裂开来。这次RTF并非发生在真空中，而是发生在一个意识形态经历了剧变的HHS（卫生与公众服务部）部门之下。

我们不得不讨论那个避不开的房间里的大象：现任政府对疫苗接种、尤其是对mRNA技术的态度。随着小罗伯特·肯尼迪（RFK Jr.）入主HHS，高层的基调已经从“曲速行动”变成了“踩刹车”。

那种对mRNA平台的过度审视是肉眼可见的。这驱动力并非来自新出现的数据，而是来自预设的怀疑。我们看到那些早已解决的DNA质粒残留问题被重新拿出来辩论，看到对心肌炎风险无休止的旧案重提。

有报道称，CBER主任Prasad博士是推翻了手下专业科学官的意见才签发这封RTF的。这极其令人不安。它表明了一种自上而下的指令：找个理由——随便什么理由——拖慢这项技术的进度。

如果FDA真的担心老年人的对照组问题，科学的做法应该是接受审理，并在评估过程中要求Moderna在上市后进行针对高剂量的补充研究，或者给出一个受限的批准（例如仅限50-64岁）。

发出RTF是一项惩罚性措施。它向整个行业传递了一个信号：“现在别拿mRNA创新来烦我们，窗户已经关上了。”

科学的地理差异

要证明这一决定是美国式的政治异端而非全球科学共识，最好的证据就是国际反应。

就在FDA闭门谢客的同时，同样的一套来自P303和P304的数据包，正在被欧洲药品管理局（EMA）、加拿大卫生部和澳洲TGA积极审理。

这些监管机构看着同样的Excel表格，看到同样的优效性。欧洲通常只要求“非劣效性”，而Moderna直接给出了“优效性”。

我有九成把握可以断定：mRNA-1010将在今年晚些时候在欧洲和加拿大获批，用于2026-2027流感季。

我们将面临一个荒诞的局面：柏林和多伦多的老人可以打上这种被证明更优的疫苗，而波士顿和西雅图的老人却被告知，由于数据不够“充分”，FDA连文件夹都懒得打开。

寒蝉效应

这次事件的损失远不止Moderna的股价。

最直接的受害者是Moderna的组合疫苗 mRNA-1083（新冠+流感）。该项目原本是提升接种便利性的“王炸”，但它依赖于流感组分的先行获批。现在，该组合疫苗在美国市场的上市时间表已被彻底击沉。

但更大的损失在于确定性。

CEO Stéphane Bancel最近表示，Moderna可能会考虑将重心转向更具预测性的市场（如欧盟）。这是一个理性的反应。如果FDA可以根据一个从“建议”变成“强制”的偏好来追溯性地否定你的临床方案，谁还愿意在美国投入数亿美元做4万人的大临床？

RTF mRNA-1010不仅仅是Moderna的黑日子。它是一个冷酷的信号：美国疫苗监管环境已经变得具有毒性。从长远来看，受苦的不是股东，而是那些因为“最佳可用”的新技术被政治捕兽夹困住、而不得不继续接种几十年老旧蛋培疫苗的普通人。