夜雨聆风
NEXT WORD | AlphaFold 4 深度拆解:当 AI 开始“幻觉”出蛋白质的动态社交圈,药物发现的死结开了吗?
Buzz words: AlphaFold4
如果你在过去几年里常在药物研发圈的茶水间出没，那你听到 AlphaFold 这个名字的频率，大概比听到自家 CEO 名字的次数还要多。2018 年，它还只是业界的一声低语；2020 年，它变成了一阵狂吼；而到 2024 年初 AlphaFold 3 问世时，它几乎被神化成了“结构生物学的终结者”。
但现在是 2026 年，行业再次触碰到了一个新的拐点。我们不再满足于看蛋白质的“证件照”了；我们正试图构建一台活生生的机器。DeepMind 的最新力作 AlphaFold 4 并非只是一个微小的版本迭代，它代表了基础逻辑的范式转移：从“这个蛋白质长什么样？”转向“这个蛋白质在做什么？”
欢迎来到《Next Word in Biotech》。今天，我们将深挖 AlphaFold 的进化史、闭门谢客的开源争议，以及为什么 Isomorphic Labs 成了目前药研圈最有趣（也最守口如瓶）的头号玩家。
一、 进京之路：从 AF1 到动态化的 AF4
要看清我们身处何方，得先看看我们踩过的废墟。药物化学一直是一场“蒙眼射箭”的游戏。我们手里有序列（单词），但关于折叠的“语法”却是个谜，往往需要耗费数年的 X 射线晶体学或冷冻电镜（cryo-EM）才能解开一个。
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AlphaFold 1 (2018): 概念验证阶段。它证明了深度学习可以预测残基间的距离。虽然令人印象深刻，但当年的药化专家们多半只是抱着“有点意思，但我还是信我的晶体结构”这种怀疑态度。
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AlphaFold 2 (2020): 地震时刻。这是蒙眼布被揭下的瞬间。它在单链蛋白上实现了“原子级精度”，基本解决了困扰人类 50 年的蛋白质折叠难题。如果你只想知道一个单体的形状，AF2 就是神。但生物学不是单体的小型派对，而是一个拥挤、嘈杂、混乱的社交场。
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AlphaFold 3 (2024): 资料片升级。AF3 跨越了蛋白质，将 DNA、RNA 和配体（ligands）纳入版图。这对药物研发意义重大，因为坦白说，我们很少关心孤立的蛋白质——我们关心的是它如何咬住一个小分子，或者如何粘在一段 DNA 上。
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AlphaFold 4 (2025/26):生成式 AI（Gen AI）的革命。之前的版本大多是“判别式”的——它们在寻找那个“最佳”的单一形状。而 AF4 是生成式的，它利用精炼的扩散引擎（Diffusion Engine）来建模构象多样性（Conformational Diversity）。
一个恰当的比喻：如果说 AF2 是汽车的高清照片，那么 AF4 就是汽车穿行在暴雨中、撞上水坑、弹出气囊的高清视频。在药物研发中，“水坑”就是结合事件（binding event），如果你不知道汽车在碰撞中如何变形，那你不是在设计安全系统——你只是在瞎猜。
二、 AlphaFold 4 的锋芒：活在“动态瞬间”
AlphaFold 4（以及它在 Isomorphic Labs 的商业孪生版本 IsoDDE）的核心优势在于处理零样本口袋发现（Zero-Shot Pocket Discovery）的能力。
在“古代”（比如 2023 年），如果你遇到了一个“隐性口袋”（cryptic pocket，即只有药物存在时才会露出的结合位点），那你基本上只能抓瞎。传统的 AI 无法发现训练数据中不存在的东西。然而，AlphaFold 4 并不只是寻找“已知”口袋。由于它理解原子间相互作用的底层物理逻辑，它可以基于物理法则“幻觉”出蛋白质的运动，从而揭示那些隐藏的位点。
“我们不再仅仅是在绘制山脉地图，我们正在预测山体滑坡。” —— 某行业峰会的金句。
AF4 的“生成式”本质意味着它可以输出多个有效状态。这对于变构抑制剂（allosteric inhibitors）的设计至关重要——这类药物结合在蛋白质的一个部位，却能改变另一个部位的形状。如果你只有一个静态的 AF2 结构，你只读了半本书；而 AF4 给了你完整的剧本。
三、 Isomorphic Labs：秘方与 IsoDDE 平台
当学术界还在折腾 AlphaFold 的“服务器版”时，真正的重头戏正在 Isomorphic Labs 的黑色玻璃幕墙后上演。
他们的 IsoDDE（Isomorphic Labs 药物设计引擎） 实际上是“打满补丁、加强版”的 AlphaFold 4，并集成了一个庞大的化学推理引擎。2026 年初，我们已经通过他们与 礼来（Eli Lilly）、诺华（Novartis） 和 强生（J&J） 的巨额合作看到了初步成果。
内部管线：从比特到药瓶
2026 年初最震撼的消息是：Isomorphic 不再仅仅是一个“软件供应商”。他们正推动内部设计的资产进入人体临床试验阶段。
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肿瘤靶点： 据报道，他们正利用“分子胶”策略瞄准那些“不可成药”的转录因子。
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TIM-3 的突破： Isomorphic 最近演示了 IsoDDE 如何在几秒钟内预测出 TIM-3（一种极其灵活且难以捉摸的癌症蛋白）的稳定结合态。传统方法在这上面已经挣扎了十年。
这种转变是深远的。DeepMind 不仅仅是在卖铲子，他们正在亲自盖房子。而且，他们的盖房速度让传统的研发流程看起来像是在泥潭里爬行。
四、 开源之冬：一颗难咽的苦药？
现在聊聊让学术界血压升高的部分。与名声大噪并完全开源的 AlphaFold 2 不同，AlphaFold 4 并没有开源。
DeepMind 已经转向了 AlphaFold 3 和 4 的“仅限服务器访问”模式，而全功能的 IsoDDE 则是严格的私有财产。对于生物技术的“下个词”来说，这是一个信号：AI 的“公共利益”时代已经与“股东价值最大化”时代迎头相撞。
这是个问题吗？如果你是一家没有数十亿美金背书的小型生物技术公司，答案是肯定的。你本质上是在向谷歌“租赁”智力。你无法下载模型权重，无法用你自己的私有数据（那些极其敏感的临床数据）去微调它，而且你必须遵守 AlphaFold Server 的种种限制。
五、 丛林法则：拥挤的竞争赛道
谷歌也许嗓门最大，但它并不是唯一的玩家。2026 年的竞争格局是一场三方混战：
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开源反叛军（Chai & Boltz）： 像 Chai-1r 和 Boltz-2 这样的模型是生物技术界的“Linux”。它们在保持开源的同时，准确率已逼近 AF3/AF4。对于想要保密数据、降低成本的初创企业来说，这些才是真正的香饽饽。
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大语言模型巨头（EvolutionaryScale）：ESM3 被誉为“生物界的 GPT-4”。它不只是关注结构，它把生物学当成语言。它不仅预测折叠，还能直接“写出”全新的蛋白质序列来实现特定功能（比如能吃掉塑料的酶）。
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物理-机器学习混合派（Deep Origin）： 这派人认为纯 GenAI 的“幻觉”太多了。他们的引擎（如 DODock）将 AI 的“想象力”与分子动力学、热力学的硬核物理规律结合在一起，试图以此校准 AI 的偏差。
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平台 |
核心优势 |
商业策略 |
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AlphaFold 4 / IsoDDE |
结合亲和力极高 |
私有化 / 巨头联姻 |
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ESM3 |
从头功能设计 (De Novo) |
“可编程生物学”的基础模型 |
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Chai-1r |
速度与多序列处理能力 |
开源权重 / 社区驱动 |
结语：短期悲观，长期乐观
如果你指望 AlphaFold 4 在下周二就能奇迹般地治愈癌症，你可能会失望。我们知道, 药物研发的瓶颈往往不在于结构，而在于转化率（translatability）。我们可以在屏幕上设计出完美的分子，但如果它进入人体后顺便把肝细胞也杀死了，或者五分钟内就被肾脏排掉了，那么 AI 的结构预测再准也无济于事。
然而，AlphaFold 4 终于给了我们更早发现这些失败的工具。通过建模分子的“社交生活”——它们如何运动、如何结合、如何失效——我们正迈向一个临床成功率（目前仅约 10%）可能终于开始缓慢回升的世界。
这不是旅程的终点。这只是我们终于拿到了一张同时显示了山脉和天气的地图。
