抗体预测AI工具开源:不用MSA,抗体预测追平AlphaFold3

AlphaFold2 之后，"查同源序列"（MSA 搜索）几乎成了蛋白结构预测的标准动作——精度上去了，代价是慢：先跑数据库比对，再进模型推理。有没有一条彻底绕开 MSA、直接从单条序列出结构的路线？

2026 年 9 月，韩国科学技术院（KAIST）化学系 Woo Youn Kim / Seonghwan Seo 团队在 bioRxiv 发布 Atlas 模型家族，给这条路线交出了一份成绩单：

• 单体预测：纯语言模型路线里的最好成绩
  ——在 CAMEO22、CASP14、CASP15 三个基准上全面领先 ESMFold、SimpleFold-3B，CAMEO22 上与 MSA 路线的 AlphaFold2 基本打平；
• 抗体–抗原预测追平 AlphaFold3
  ——只用 25,000 步微调，DockQ 成功率 46.96%，逼近 AlphaFold3 的 49.3%；
• 推理又小又快
  ：1024 残基序列生成 5 个结构只要 11.57 秒（AlphaFold2 单个模型要 34.38 秒），2048 残基时峰值显存 39.81 GiB，约为 ESMFold2（160.32 GiB）的 四分之一；
• 全部开源
  ：训练代码、训练数据、各阶段 checkpoint 与模型权重，MIT 许可证放出。

这是一份预印本（未经同行评审），但它是可复现、可续训的开源工作——这一点在当前的结构预测格局里意义不小。

图1｜AtlasFold 与 AtlasFold-M 的预测效果（灰色为实验结构，蓝色为预测）。(a) 单体示例：7ZGM_A（TM-score 0.988）与 CASP15 靶标 T1183；(b) 复合物示例：8OI4 四聚体与 8AON Fab 复合物；(c) 推理耗时随序列长度的变化；(d) 峰值显存随序列长度的变化。测量在单张 B200 GPU 上完成，不含 MSA 搜索时间

Atlas 家族的第一个成员是 AtlasLM-3B：一个 30.6 亿参数的 transformer 蛋白语言模型，用掩码语言建模（MLM）目标预训练。

它的"教材"规模是关键：约 15.6 亿条蛋白序列，除 UniRef 之外，还纳入了宏基因组数据集 MGnify 与 MetaClust——宏基因组序列来自环境样本中大量未被培养的微生物，覆盖了常规数据库里没有的演化多样性。

衡量方式是"无监督接触预测"：不做任何结构监督，只看注意力图能否恢复长程残基接触（P@L、P@L/5）。

• 同参数规模下，AtlasLM-3B 在两项指标上都超过 ESM2-3B；
• 还超过了 15B 的 ESM2 以及 300M/600M 的 ESMC；
• 只有 ESMC-6B 精度更高（团队也坦诚说明：AtlasLM 开发早于 ESMC 与 ESMFold2 发布，数据集规模与训练设置存在差距；他们将训练从 150 万步延长到 200 万步）。

图2｜无监督长程接触预测精度（ESM 结构超家族划分的 partition 4）。(a) P@L；(b) P@L/5。横轴为语言模型参数量。AtlasLM-3B 在同参数量级超过 ESM2-3B，也超过 ESM2-15B 与 ESMC-300M/600M

AtlasFold = AtlasLM-3B 的表征 + 一个"蛋白专用版"的 AlphaFold3 折叠主干。

具体做法（图 3）：每个 recycling 迭代中，AtlasLM 从一条带 15% 掩码的输入序列重新计算 single / pair 表征；折叠主干把它们与回收的 single、pair 状态合并，经过 48 个 block 的 Pairformer 精修，最后由扩散头生成全原子结构。

与 AlphaFold3 的关键差别在于"做减法"：

• AlphaFold3 用通用分子表征，要兼容蛋白、核酸、修饰残基、配体；AtlasFold 只做蛋白单体，于是每个 token 恰好对应一个氨基酸，表征变均匀；
• 循环次数从 10 次降到 4 次，扩散步数改为长度自适应（≤512 残基 20 步，513–1024 残基 30 步，>1024 残基 100 步），而 AlphaFold3 是固定 200 步。

理由是团队发现：扩散采样才是单体预测的主要耗时瓶颈。

训练数据为 PDB 实验结构（2020-05-01 截断）加上约 1600 万个 MGnify 序列的 AlphaFold2 预测结构；分四阶段训练，crop 依次为 256/384/512/640 残基。

图3｜AtlasFold 架构总览。(a) 每次 recycling 迭代中，AtlasLM 从新掩码的输入序列重算 single 与 pair 表征；(b) 折叠主干将语言模型表征与回收状态结合、精修，并由扩散头生成全原子结构

在 CAMEO22（n=183）、CASP14（n=70）、CASP15（n=56） 三个基准上，AtlasFold 都是纯语言模型路线的最好成绩：

• CAMEO22
  ：TM-score 均值 0.865（ESMFold 0.853、SimpleFold-3B 0.835），lDDT 0.838 反而是全场最高之一；而 MSA 路线的 AlphaFold2 是 0.879——基本打平；
• CASP14
  ：TM-score 0.732（ESMFold 0.702、SimpleFold 0.716）；
• CASP15
  ：TM-score 0.701（ESMFold2 0.695、ESMFold 0.671）。

但差距也很清楚：CASP14/CASP15 上 AlphaFold2（0.844 / 0.751）依然领先，MSA 路线在"难靶标"上还是更稳。

置信度输出也做了校准（1 万个 2023 年后发布、与训练集序列同源性 <40% 的结构）：残基级 pLDDT 与 lDDT-Cα 的皮尔逊相关 r = 0.829，pTM 与 TM-score 的 r = 0.909——即这两个分数可以放心用来挑结构。

图4｜AtlasLM 伪困惑度、结构精度与 AtlasFold 置信度之间的关系。(a) 三个基准上 AtlasFold 与 AlphaFold2 的 TM-score 对比，颜色表示伪困惑度——样本越"难"，AlphaFold2 的优势越明显；(b) 置信度校准：pLDDT 对 lDDT-Cα（r=0.829）、pTM 对 TM-score（r=0.909）

把 AtlasFold 在蛋白复合物上微调 25,000 步，加上模板模块和 AlphaFold3 风格的置信度模块，就得到 AtlasFold-Multimer（AtlasFold-M）。

在 FoldBench 基准上（172 个抗体–抗原靶标 + 278 个蛋白–蛋白靶标，全部不使用模板），以 DockQ > 0.23 计成功率：

• 抗体–抗原
  ：AtlasFold-M 46.96%（图 5a 中 Top-1 为 47.0%），与 AlphaFold3（49.3%）、ESMFold2（48.6%）基本同档；
• 蛋白–蛋白
  ：AtlasFold-M 63.36%，落后于 Protenix-v1（74.4%）、AlphaFold3（73.0%）、Boltz-1（71.1%）等。

团队没有回避短板：蛋白–蛋白上偏弱，可能源于 AtlasLM-3B 规模较小、且多聚体微调的规模有限。

图5｜FoldBench 上的复合物预测成功率。(a) 抗体–抗原子集；(b) 蛋白–蛋白子集。柱高为超过相应 DockQ 阈值的比例，分 Top-1、Oracle、Avg. 三种选择方式，误差棒为标准差

"只做蛋白"的取舍在推理效率上换回了实实在在的收益（单张 B200 GPU，不含 MSA 搜索）：

• 单体
  ：1024 残基下，AtlasFold 生成 5 个结构耗时 11.57 秒；作为对比，AlphaFold2 1 个模型要 34.38 秒，ESMFold2 生成 5 个要 39.17 秒，SimpleFold-3B 单个要 88.01 秒；
• 显存
  ：2048 残基时峰值 39.81 GiB，ESMFold2 需要 160.32 GiB；
• 复合物
  ：1024 总残基下，AtlasFold-M 用 33.24 秒 / 16.05 GiB（5 样本、10 次 recycling、200 步扩散），对比 Protenix-v1 的 34.96 秒 / 22.00 GiB、ESMFold2 的 39.17 秒 / 45.24 GiB、Boltz-1 的 158.44 秒 / 32.63 GiB；
• 批处理
  ：64 残基单体的吞吐从 0.775 提升到 9.663 条/秒（12.5 倍）；256 残基复合物从 0.149 提升到 0.314 个/秒（2.1 倍）。

对需要大规模筛选的场景（比如上万个设计的自洽性复核），这组数字比精度榜上多一个百分点更实用。

图6｜单张 B200 GPU 上的推理性能。(a) 推理耗时随序列长度的变化；(b) 峰值显存随序列长度的变化。AtlasFold-M（蓝）在复合物预测中同时兼顾了速度与显存

图7｜批处理推理吞吐。(a) AtlasFold 单体的吞吐随每批最大残基数的变化；(b) AtlasFold-M 复合物的吞吐。扩散样本数为 5

AlphaFold3 论文曾把无序区里凭空出现的"有序结构"称为幻觉（hallucination）——这些区域通常置信度很低，但坐标却不像 AlphaFold2 那样呈延展的"飘带"状，而是挤成一团。

Atlas 团队复用了 AlphaFold3 分析中的两个例子（CAID2 靶标 DP02376 与 7F60 核孔复合物），结论是：

• AtlasFold 在 DP02376 上更多保留了延展轨迹，只在预测的结构域附近有更多堆积；
• 但 ESMFold 也出现同样的假有序——它用的是不变点注意力结构模块，而非扩散式坐标生成器。说明这种幻觉并非扩散模型特有；
• 7F60 上，5 个 AlphaFold3 与 5 个 ESMFold2 样本全部出现假有序，AtlasFold-M 的 5 个样本中只出现 1 个（seed 1），且排序最高的那个不是有问题的样本。

团队的态度很克制：这些例子中低置信度堆积的现象在不同模型间有差异，不能简单归因于坐标生成架构。

图8｜低置信度无序区预测的定性比较，按 pLDDT 着色。(a) CAID2 靶标 DP02376；(b) 7F60 核孔复合物——实验结构中有 1,854 个残基未被解析

论文的"设计与训练观察"一节，比结果部分更值得读——作者把开发过程中的坑几乎全摊开了：

• 受 ESMFold2 启发去掉 triangle attention 后，训练在 3 万步附近反复梯度爆炸，只好恢复；
• 试过 ESMFold2 用的 AdamW，最终仍选 Adam（loss 下降更快、更少步数达到同等验证精度）；
• 置信度模块最初沿用 AlphaFold3 的共享设计，加上 PAE 监督后反而损害了基于 pLDDT 的样本排序，于是拆成局部/成对两条独立路径并重新训练；
• 微调阶段引入 AlphaFold-Multimer 生成的同源/异源二聚体数据（同源二聚体采样率 8%、异源 2%）提升了蛋白–蛋白复合物预测，却让抗体–抗原性能下降，最终未采用。

而全文最有分量的一条，是关于语言模型路线的天花板：

团队把 ESMFold2 放到 CASP14 上评测——CASP14 就在它的训练集里。结果：ESMFold2 平均 TM-score 仅 0.736、GDT-TS 0.661，只比 AtlasFold 的 0.732 / 0.650 高一点点，仍远低于 AlphaFold2 的 0.844 / 0.784。

"见过答案"也没能抹平差距——这说明 PLM 路线的限制不只是泛化性，掩码语言建模学到的表征与三维结构预测之间，本身就不如 MSA 抽取的共演化约束来得直接。单靠把语言模型做大，未必能追上 MSA 路线。

但反过来，复合物预测上 ESMFold2（用 ESMC-6B）在 FoldBench 两个子集上都超过了 AtlasFold-M——说明在链间相互作用建模上，语言模型的规模优势仍然有意义。

开源部分（MIT 许可证）：训练代码与数据、各阶段 checkpoint、模型权重，以及上面这一整套"踩坑记录"。这套组合的价值在于：AtlasFold-M 的路线证明了一个预训练好的单体折叠模型，只需 25,000 步微调就能拿到有竞争力的抗体–抗原精度——想研究共折叠的团队不必从零训练语言模型和折叠主干，门槛大幅降低。

已知局限（同样是团队自己写明的）：

• 目前只支持蛋白，不支持配体、DNA、RNA——这部分留给后续工作 K-Fold；
• 蛋白–蛋白复合物精度落后头部共折叠模型，需要更大的语言模型骨架；
• 未做模板条件下的评测（尽管 AtlasFold-M 已内置模板模块）；
• 与 ESMFold2 的对比受训练集重叠影响，部分基准上并非干净的"同台竞技"。

对做结构预测或蛋白设计的同学：你们现在的流程里，MSA 搜索占了多少时间？如果换成单序列模型能省下这一步，精度上你能接受多少损失？欢迎在评论区聊聊。

参考文献及代码：Seo S., Kim H., Moon S., Kim W.Y. AtlasFold: Protein structure prediction with metagenomic-scale language models. bioRxiv, 2026. DOI: 10.64898/2026.09.04.749352。代码：github.com/SeonghwanSeo/atlasfold