模板99【罕见病|文献计量分析】先天性免疫缺陷的全球研究格局(1991–2025)

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引言

先天性免疫缺陷（Inborn Errors of Immunity，IEI）是一组由单基因突变引起的遗传性疾病，其特征是免疫系统调节异常。此前该类疾病被称为原发性免疫缺陷病（Primary Immunodeficiency Diseases，PIDs），但其临床谱系已显著拓展，不再局限于反复感染这一传统特征，还包括自身免疫表现、过敏性疾病、炎症失调、骨髓衰竭以及恶性肿瘤等。这一概念转变对临床诊断和管理提出了更高要求，同时也使IEI处于免疫学、遗传学、血液学、肿瘤学和风湿病学等多学科交叉的前沿，凸显了其日益重要的科研与临床价值。

IEI的发展历程反映了该领域认知的不断深化，这一过程与免疫学和遗传学的进步密不可分。自1952年Bruton首次描述X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）以来，学术范式已从基于表型的观察转向以基因定位为核心。早期的重要发现，如重症联合免疫缺陷（SCID）和慢性肉芽肿病（CGD），主要依赖临床观察和基础免疫学检测。随后，随着Sanger测序和连锁分析的应用，更多单基因致病原因被逐步揭示。进入21世纪，由下一代测序（NGS）驱动的基因组学革命极大推动了IEI研究，以前所未有的速度加快了致病基因的发现。因此，国际免疫学会联合会（IUIS）专家委员会不断更新IEI分类体系，以整合这些新发现。

IEI的分类体系呈指数级扩展，从最初仅描述数十种疾病发展到2024年IUIS更新中的559种疾病类型。目前该分类涵盖508个致病基因和17种表型模拟疾病（phenocopies）。与2022年的分类相比，本次更新新增了67种单基因缺陷，反映出发现速度的不断加快。1980年至2024年间IEI分类数量的增长趋势，直观展现了这一疾病谱系的持续扩展。这一趋势不仅体现了对免疫系统复杂性的深入认识，也反映了遗传免疫学作为学科的快速发展。

随着对疾病认识的不断深化，IEI的治疗策略也取得了里程碑式进展，从以缓解症状为主的支持治疗逐步转向精准和根治性治疗。免疫球蛋白替代治疗作为最早的干预手段，至今仍是抗体缺陷的治疗基石。1968年，造血干细胞移植（HSCT）首次成功应用于SCID患者，开启了通过重建免疫系统实现治愈的新时代。尽管HSCT在严重IEI中取得了显著疗效（2年总生存率可达90%），但其应用仍受限于供者来源以及移植物抗宿主病（GvHD）等并发症。为克服这些限制，更精准的治疗策略不断涌现。1987年，Hershfield等证明聚乙二醇修饰的腺苷脱氨酶（ADA）酶替代疗法可有效治疗ADA-SCID，并优于红细胞输注。此外，针对致病通路的精准医学也在IEI中取得成功，例如针对STAT1/3功能获得性突变的Janus激酶（JAK）抑制剂，以及用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的PI3K抑制剂。

最具变革性的突破则体现在基因层面的修复。自1993年首次开展ADA-SCID基因治疗以来，体外慢病毒载体介导的造血干细胞（HSC）基因治疗在临床试验中已显示出持久的疗效和安全性。Masiuk等证实其作为ADA-SCID治愈性治疗的潜力，一项荟萃分析显示其植入成功率高达96.6%（95% CI：90.4–98.8%），且死亡率较低（0.9/100人年）。如今，CRISPR/Cas9、碱基编辑和引导编辑等技术正将“基因修复”转化为临床现实。例如：用于血红蛋白病的首个CRISPR/Cas9疗法（Exa-cel）；应用于CGD临床试验的首个引导编辑疗法（PM359，NCT06559176）；以及首例个体化体内碱基编辑治疗。这些进展为IEI患者带来了治愈的终极希望，并加速了个体化基因治疗时代的到来。

尽管IEI领域在分子机制、遗传诊断及创新治疗方面取得了显著进展，相关研究文献也呈指数级增长。这一增长既反映了全球科研的高度关注，也带来了一个关键挑战：信息过载。对于研究人员、临床医生和政策制定者而言，海量文献使得全面把握该领域变得愈发困难，包括理解其知识结构、识别关键发展节点、描绘全球研究格局以及预测未来趋势等方面。

尽管已有少量文献计量学研究关注IEI的特定亚领域或治疗方式，如健康相关生活质量、HSCT、Wiskott-Aldrich综合征以及CGD，但这些研究多局限于狭窄领域，缺乏从整体视角对IEI知识体系进行系统性、跨时间整合的分析。这种宏观视角的缺失，可能阻碍跨学科研究的有效整合、科研资源的优化配置以及未来发展方向的准确预测。因此，本研究拟基于文献计量学方法，对1991年至2025年全球IEI领域的7,455篇核心文献进行系统分析。通过定量指标和可视化网络，清晰呈现该领域的发展脉络、核心研究力量、研究热点的演变轨迹以及最具潜力的前沿方向。我们期望本研究能够为全球学者、临床医生和政策制定者提供一份有价值的“知识图谱”，从而更好地指导未来的科学研究与临床实践。

• 该文2026年发表于Orphanet Journal of Rare Disease

• IF约3.5, JCR: Q2.

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以下分为三个方面进行解读。

一. 检索策略

本研究采用文献计量分析方法，对全球先天性免疫缺陷（IEI）研究领域进行了全面的知识图谱分析。研究共纳入来自Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection）的7,455篇文献（时间范围：1991–2025年），并使用Bibliometrix、VOSviewer和CiteSpace等工具进行分析。

二.主要结果

1. 年度发表趋势

我们的系统性检索策略最初共识别出10,051篇潜在文献。通过预先设定的筛选标准，最终纳入7,524篇文献，包括仅以英文发表的同行评议论文和综述。在进一步剔除69篇撤稿文献和书籍章节后，最终确定7,455篇与主题相关的研究（其中论文5,624篇，综述1,831篇）纳入分析。该文献集合共获得221,077次总引用（TC），其中非自引次数为156,046次，H指数为173。这些指标共同表明该研究领域具有显著且持续的学术影响力。

在1991年至2024年期间，年均发文增长率为10.27%，自2019年以来，年发文量持续稳定超过500篇。图1A显示累计发文量呈现出显著的上升趋势。值得注意的是，自2021年以来，总引用次数（TC）的增长趋于平稳。约在2020至2021年期间，年发文量出现明显增长，这一时间段与全球新冠疫情（COVID-19）相重合（见图1A）。在此期间，本研究数据集中多篇高被引文献聚焦于IEI患者的SARS-CoV-2感染，或探讨I型干扰素免疫先天缺陷在重症COVID-19中的作用。这些现象表明，在既有增长趋势基础上，疫情可能在短期内进一步推动了IEI相关研究的活跃度提升。

2. 国家/地区发表趋势

在纳入的7,455篇文献中，共有来自128个国家/地区的研究贡献。图1B展示了发文量排名前十的国家，其中美国处于绝对领先地位：发文占比36.3%，总被引次数为115,221次，H指数（148）亦位居首位。1991年至2024年间，美国的年发文增长率为8.31%，且单篇文章平均被引次数达到44次，显示出较高的学术影响力（补充材料1，图S1）。

合作网络分析进一步验证了这一领先地位：总链接强度（TLS）显示，美国（105,825）是全球合作网络的核心枢纽，显著高于英国（45,586）和法国（44,660）（图S2）。

时间演化分析表明，美国在各个时期始终保持主导地位，其后依次为法国、英国、意大利和德国（图S3）。作者合作分析显示，美国在单一国家合作论文（58.7%）和国际合作论文（41.3%）中均占据主导地位（图S4）。

在国际合作方面，美国与法国（327篇合作论文）、英国（288篇）以及德国（282篇）的合作最为频繁（图S5）。

这些文献计量学指标——涵盖科研产出、学术影响力、合作网络中心性以及学术引领作用——共同表明，美国在全球IEI研究体系中处于核心和主导地位。

3. 机构与期刊影响力

在参与研究的6,244家机构中，巴黎西岱大学（Université Paris Cité）在1991年至2025年间的发文量位居首位（见图S6）。该机构在最具相关性的研究机构排名中始终保持领先地位（图S7），体现了其在IEI领域持续而重要的科研贡献。

期刊分析显示，该领域主要的三大发文平台为：（1）Journal of Clinical Immunology，（2）Frontiers in Immunology，以及（3）Journal of Allergy and Clinical Immunology（图S8）。这些期刊在学术网络中的连接性表现突出，总链接强度（TLS）排名前三，分别为：（1）Journal of Clinical Immunology（TLS 12,370），（2）Frontiers in Immunology（TLS 9,352），以及（3）Journal of Allergy and Clinical Immunology（TLS 8,454）（图S9）。值得注意的是，自2018年以来，Frontiers in Immunology在IEI研究领域的参与度显著提升，这一点在图S9和图S10中其发文量的快速增长中得以体现。

在此基础上，本地被引分析进一步揭示了高影响力期刊（按H指数衡量）：（1）Journal of Allergy and Clinical Immunology（总被引次数20,327；H指数79），（2）Blood（总被引次数19,651；H指数56），以及（3）Journal of Clinical Immunology（总被引次数17,419；H指数64）（图S11和图S12）。

4. 作者及共被引作者分析

图S13和图S14显示，Jean-Laurent Casanova（发文214篇，总被引次数TC＝6,432）是该领域最具代表性且本地被引次数最高的作者。

如图S15所示，Casanova与Steven M. Holland在IEI研究领域具有最长的持续研究时间（2001–2025年）。表S1进一步证实了Casanova的卓越学术影响力，其H指数、G指数、M指数及总被引次数均位居首位。

在36,085位作者中，共有161位作者发表文献不少于25篇（图S16）。在总链接强度（TLS）方面，Casanova（17,791）、Hassan Abolhassani（14,326）和Capucine Picard（12,929）位列前三。对100,829位共被引作者的分析显示，其中178位作者的被引次数不少于150次（图S17）。

在这些共被引作者中，Stuart G. Tangye、Charlotte Cunningham-Rundles以及Capucine Picard在总链接强度（TLS）和总被引次数（TC）方面均处于领先地位。这些指标共同反映了IEI研究领域核心学者的重要学术影响力和科研产出水平。

5. 文献与参考文献分析

表S2列出了被引次数最高的20篇文章，其中Mogensen TH于2009年发表在Clinical Microbiology Reviews上的论文以2,205次引用位居首位。

对159,558篇参考文献进行的共被引网络分析（表S3，图S18）（表S3只显示原文表格中的部分）显示，共有131篇文献被引用次数≥100次。在这些文献中，Tangye SG于2020年发表在Journal of Clinical Immunology上的文章引用次数最高（TC＝512），而Cunningham-Rundles C于1999年发表在Clinical Immunology上的论文则具有最强的学术连接性（TLS＝2,446）。

对参考文献的主题分析识别出20个不同的研究聚类（图2），其中近期研究主要集中在六大重点领域：（1）基因缺陷，（2）免疫失调，（3）STAT蛋白相关疾病，（4）基因治疗进展，（5）感染性疾病表现，以及（6）新生儿筛查策略。

补充材料2列出了具有最强“突现引用”（持续时间＞3年）的50篇参考文献。其中，2020年IUIS分类更新（Tangye SG，J Clin Immunol 40:24，DOI: 10.1007/s10875-019-00737-x）表现出最强的突现强度（149.72），反映了其在IEI疾病分类标准化中的关键作用。

值得注意的是，这50篇文献中有7篇的引用突现持续至2025年。这些研究代表了当前的研究重点和新兴前沿方向：（1）Seidel MG等[24]提出，在缺乏明确遗传诊断或存在意义未明变异（VUS）时，应基于临床诊断指导常见变异性免疫缺陷（CVID）的治疗决策；（2）Abolhassani H等[25]分析了CVID的遗传特征，为其复杂免疫表型提供了新的认识；（3）Meyts I等[26]强调在IEI人群中实施严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）预防措施的必要性；（4）Zhang Q等[27]通过重症COVID-19病例研究揭示I型干扰素（IFN）通路在控制SARS-CoV-2感染中的关键作用，突出了遗传因素在疾病进展中的重要性；（5）Bastard P等证实I型IFN在抗SARS-CoV-2免疫中的核心作用；（6）Thalhammer J等指出，以感染为中心的诊断框架可能遗漏约25%以非感染表现为主的IEI患者；（7）Notarangelo LD系统综述了IEI治疗领域的最新进展。

与此同时，2025年新发表的一篇IEI综述进一步综合了当前研究成果，全面阐述了IEI人群对新型冠状病毒感染的易感性增加，以及该类免疫功能受损人群在疫苗诱导免疫反应方面存在的显著差异。

6. 关键词共现网络与突现分析

图S19和图S20展示了基于Bibliometrix的关键词计量分析结果。图S19定量识别出出现频率最高的100个关键词，其中“原发性免疫缺陷”（primary immunodeficiency）以1,700次出现位居首位，反映了该领域早期的命名体系。图S20通过可视化关键词的时间演变轨迹（最低出现频率为10次；年度出现次数≥3次），揭示了两个重要的范式转变：（1）命名体系转变：2017年后“先天性免疫缺陷（inborn errors of immunity）”的持续出现，与IUIS将PID更新为IEI的命名变革直接相关；（2）治疗创新：“APDS”与“leniolisib”的共现表明研究重点正集中于分子发病机制及精准治疗。这些变化共同表明该领域正从基于表型的分类体系，向以机制为导向的干预策略转变。

利用VOSviewer 1.6.20软件，我们对文献中提取的17,749个独立关键词进行了分析。图3展示了205个高频关键词（出现次数≥50次），并将其划分为五大研究领域：（1）免疫生物学（红色聚类）：聚焦免疫缺陷机制，包括免疫细胞病理生理（T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞）、适应性免疫以及STAT信号通路；（2）儿科流行病学（绿色聚类）：关注儿童IEI的临床表现，涵盖感染后果、表型谱（如共济失调-毛细血管扩张症、肿瘤、哮喘、肺炎）、诊断体系及人群流行病学（患病率、死亡率、风险分层）；（3）治疗干预（蓝色聚类）：以PID治疗策略为核心，包括造血干细胞移植（HSCT）、基因治疗应用以及相关疾病（如CGD、SCID、白细胞黏附缺陷、Wiskott-Aldrich综合征、ADA缺乏）；（4）临床管理（黄色聚类）：关注成人患者管理优化，包括健康相关生活质量评估、免疫球蛋白替代治疗及长期随访策略；（5）体液免疫缺陷（紫色聚类）：重点研究CVID相关疾病，如X连锁无丙种球蛋白血症、Bruton酪氨酸激酶功能障碍及高IgM综合征。

上述分析构建了IEI研究的多维知识图谱，清晰展现了该领域从基础机制研究到临床管理实践的整体研究结构。

三. 讨论

本研究构建了一个全面的文献计量学框架，系统描绘了先天性免疫缺陷（IEI）领域的发展演变。通过对1991—2025年全球学术产出的定量分析，我们界定了：（1）学科发展轨迹；（2）研究热点的动态演进；（3）新兴前沿领域。关键科学计量指标显示该领域正处于加速转型阶段：（1）自2019年以来年发文量呈指数级增长（每年超过500篇）；（2）尽管产出持续增加，但2021—2025年间总被引次数趋于平台期。需要指出的是，这一时期总被引次数的趋平可能受到引用窗口及疫情相关因素的影响。尽管如此，这种“产出—影响力”的分化仍然表明：一方面全球研究参与度不断增强，另一方面领域正处于关键转折点：（1）进展信号：学界对IEI发病机制及治疗的关注显著提升；（2）挑战信号：单篇论文影响力的停滞提示亟需在疾病分类概念、创新治疗验证框架以及临床转化机制方面实现突破。总体而言，这些发现表明IEI研究正处于关键阶段，亟需通过整合性策略将数量增长转化为高质量的临床进展。

为评估潜在数据库偏倚，我们在Scopus中采用相同检索策略（1991—2025）进行了平行分析。结果与Web of Science高度一致：发文趋势一致并于2022年达到峰值；高产国家前十完全相同；原始研究与综述比例稳定在约3:1。期刊来源、国家产出趋势及国际合作网络亦高度一致。作者层面重合度较高（高产作者前10中重合9位，核心作者前20中重合17位），机构层面重合度相对较低（前10机构中仅5家重合）。无论是单一国家还是国际合作论文，美国均为通讯作者数量最多的国家。

2021年发表量的显著上升与COVID-19疫情相吻合，该疫情显著提升了对IEI的研究关注度。这一增长主要源于里程碑研究揭示I型干扰素免疫相关先天缺陷与重症SARS-CoV-2感染之间的关联。需要强调的是，IEI研究的上升趋势在2020年前已然形成，其驱动力包括二代测序技术进步、IUIS分类体系更新以及基因与细胞治疗的发展。因此，疫情更多是加速器而非起点。总体来看，这些趋势进一步凸显了将数量增长转化为持续高质量临床进展的紧迫性。

从全球研究格局来看，本研究揭示了一种以美国为核心的“单极超级强国—多极强国”合作结构，欧洲主要国家作为关键节点。美国在三项核心指标上占据绝对优势：发文量（占全球36.3%）、被引影响力（115,221次引用）以及合作网络中心性。在国家排名中，法国、英国、意大利和德国构成第二梯队。这种主导地位得益于顶尖机构（如巴黎西岱大学、法国国家健康与医学研究院INSERM、巴黎公立医院系统APHP）以及代表性学者（如Jean-Laurent Casanova、Hassan Abolhassani、Capucine Picard）的持续贡献。其学术引领作用通过高影响力研究不断强化国家与机构地位。该单极结构通过跨国合作加速成果传播、验证与推广，形成自我强化的创新循环。关键知识传播平台包括 Journal of Clinical Immunology、Frontiers in Immunology 和 Journal of Allergy and Clinical Immunology，在基础研究、临床观察与治疗进展整合中发挥核心作用。其中，Frontiers in Immunology 的快速发展与其开放获取模式、高效审稿流程及全球多元作者群密切相关。然而，这种高度集中化的研究格局也暴露出明显的地域不平衡：研究开展地区与疾病负担分布不匹配。北美和西欧为研究中心，而全球南方地区则存在明显“数据空白”，患者可能被严重低估。这种不平衡对全球健康公平构成重大挑战，亟需优先解决（见表S4）。

研究热点及关键词突现分析揭示了IEI研究重点的演化路径。从“原发性免疫缺陷（PID）”到“IEI”的转变不仅是术语更新，更体现了概念与研究范式的根本转变。早期研究主要聚焦表型特征及临床诊断标准，而分子生物学、高通量测序及基因组学的发展推动研究转向：（1）单基因疾病机制解析；（2）分子诊断优化；（3）精准治疗与免疫重建。该转变与2019年IUIS分类更新密切相关，其系统整合了IEI的临床谱系（包括自身免疫、炎症、过敏及肿瘤易感性）及分子基础。Thalhammer等研究表明，仅依赖感染症状诊断会导致超过25%的误诊率。多篇高突现文献（突现强度>80）均源于IUIS分类更新（2015—2019）。这些进展推动IEI从“反复感染”扩展至免疫失调综合征，强调遗传检测、免疫表型分析及生物标志物整合的重要性，标志着分子分型医学与整体化诊疗时代的到来。

这一范式转变不仅重塑了诊断路径，也直接影响流行病学格局。随着诊断技术与分类体系发展，全球IEI登记病例显著增加（2013—2021年增长86.1%，美国增长96.3%）。这既解释了美国研究产出的优势，也提示全球范围内仍存在大量漏诊，部分人群患病率可能接近1%。在15种最常见IEI中，普通变异型免疫缺陷（CVID）最为常见（全球13.9%，美国16.6%）。同时，IEI研究正与风湿病学、血液学及肿瘤学深度融合。肿瘤易感性成为重要研究方向，其中抗体缺陷（38.8%）、综合免疫缺陷（30.3%）及骨髓衰竭（12.7%）最为常见。分子层面，ATM基因缺陷最常见（20.1%），而未明确遗传机制的CVID占比最大（27.9%），凸显复杂IEI的基因研究需求。治疗方面，免疫球蛋白替代仍为基础（使用增长110%，覆盖约32%患者），严重病例以造血干细胞移植（HSCT）为主。与此同时，精准治疗快速发展，基因治疗展现治愈潜力，但在安全性、递送效率及长期疗效方面仍面临挑战。

作为典型案例，APDS展示了精准医学在IEI中的转化潜力。这种罕见单基因疾病兼具免疫缺陷与淋巴增殖异常特征，死亡率约8%。传统治疗依赖IVIG与免疫抑制，HSCT应用有限（仅12.8%），且并发症严重。2022年FDA批准的leniolisib（PI3Kδ抑制剂）标志着靶向治疗的突破。与此同时，JAK-STAT通路研究不断推进，JAK抑制剂在相关IEI中显示出良好疗效。新生儿筛查作为突现热点之一，已显著改善SCID患者生存率（5年生存率由约73%提升至87%）。基因治疗在多种高致死IEI（如ADA-SCID、X连锁SCID等）中展现出替代HSCT的潜力。这一从临床优化到分子靶向的治疗演进路径，直接体现了研究热点向临床获益转化的机制。

此外，不同IEI的治疗证据成熟度存在差异。SCID研究较为成熟，已形成以HSCT与基因治疗为核心的密集研究网络；而CVID虽最常见，但研究仍集中于管理与并发症，缺乏根治策略，提示重大未满足需求。APDS则处于中间阶段，其成功的“从机制到治疗”转化模式为解决复杂IEI（如CVID）提供了重要范例。

编者按

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