夜雨聆风2025年2月17日至21日，美国FDA对山东寿光某API药企进行了GMP检查，并于5月6日公布了包含9条观察项的483表格，涉及质量控制、设备维护、物料管理、工艺验证、分析方法、样品管理、时限控制、无菌操作及设施条件等多个方面。
观察项1：化验员将HPLC和GC的检测数据手动输入Excel电子表格，用于计算有关物质、杂质和残留溶剂等项目的最终结果。数据录入并得出数值后，化验员打印电子表格，随后将电子表格恢复至原始状态，原始数据未被保存，QA部门无法对这些数据进行审核以做出最终的批放行决定。此外，该批次的最终检测记录中未包含HPLC和GC色谱图，QA部门在审核放行资料时缺乏关键的原始数据支持。
博主：Excel的这个问题，国内制药一哥也遇到过。相信很多企业都是这么做的，只打印输入后的数据和计算后的结果，不保存输入后的电子数据和计算结果。规范的流程是，用户只能打开经验证的受保护的只读Excel模板，在允许的单元格中输入数据。输入完成后，用户不能将修改保存回原模板文件，必须将已填写数据的文件另存为一个新的电子记录文件，如保存在经验证的数据储存库、实验记录文件夹或网络驱动器中。
观察项2：设备未按适当周期进行清洁和维护，以防止改变API产品质量或纯度的污染。
在API生产车间，检查人员发现多台生产设备底部、上壁和搅拌轴上残留有大量的前批产品。根据管理层说明，这些设备在不同批次之间仅进行外部清洁，内部清洁仅按固定周期执行。
检查还发现某台设备的搅拌轴螺栓及其他部件存在腐蚀现象，但维护记录中未记载该腐蚀问题。
另一台用于API生产的容器底部存在严重损坏，生产过程中有液体从底部滴漏至地面，而该设备的预防性维护记录显示上次维护时间为2024年9月22日，且未记录底部损坏情况。
为生产车间提供工艺用水的分配系统存在泄漏，该工艺用水用于清洁生产设备。SOP要求操作人员定期检查设备液位并在设备日志中记录，但检查员审查设备日志时发现，操作人员未按规程执行和记录此项检查活动。
观察项3：防止污染的独立或指定区域在原材料和成品API储存相关操作方面存在缺陷。在原材料仓库，检查员发现储存条件不卫生且标识不当，具体包括照明条件差、原材料未标识、原材料靠墙堆放、包装袋泄漏、地面有黑色残留物，以及外门存在较大缝隙可能导致啮齿类动物或昆虫进入。在成品API非专用仓库，某API被随意堆放在仓库各处，该产品具有特定属性，与其他产品混放可能导致交叉污染，而企业的《工厂主文件》中承诺将采取预防措施防止交叉污染。
观察项4：企业未能识别生产工艺中的所有关键控制步骤。某批次API的有关物质检测结果出现超趋势（OOT）情况，调查确定根因是产品在特定设备中放置了约一定时长。但截至目前，企业未对该生产步骤对API的影响及杂质控制进行风险评估，也未在批生产记录、工艺验证或相关标准操作规程中将该设备中的放置时间识别为关键步骤。
观察项5：分析方法不适用于其拟定用途和/或尚未建立。有关物质分析方法的验证报告未引用与验证相关的批次号，无法确保任何实际生产批次与该分析方法验证相关联。杂质HPLC分析方法的验证报告同样未引用相关批次号，无法确保任何批次与该验证相关联。
观察项6：用于确定产品是否符合书面规范的样品，取样后未适当移交至QC部门进行检测。在样品接收部门，检查员发现样品的监管链存在问题，无法确保样品材料的可追溯性和样品完整性。具体而言，某批次API的样品于2025年2月19日被QC部门取走进行检测，初始重量有记录，但QC部门将样品返还样品储存部门的日期和数量未予记录。检查期间对这些样品进行复称，发现重量与初始记录不符。
观察项7：未建立各生产阶段完成的时间限制以确保药品质量。位于某建筑物内的生产车间未建立或验证各不同生产步骤之间的时间间隔研究。此外，用于API生产的非洁净区和洁净区工艺设备的赃物和清洁保持时间研究也未建立或验证。
观察项8：微生物检测过程中未执行适当的无菌操作。在QC微生物实验室，检查人员观察到技术人员在进行某片剂微生物检测的培养基平板接种时未执行适当的无菌操作。例如，一名技术人员多次将戴手套的手伸至C级区外，随后在未对手套进行消毒的情况下直接伸入A级层流罩内；另一名技术人员在同一层流罩下多次从C级区外取回样品瓶，在未对样品瓶外表面或手套进行消毒的情况下将其放入A级层流罩内。此外，该区域未配备消毒试剂供技术人员使用，且在微生物检测过程中A级层流罩内未使用微生物沉降菌监测平板。微生物检测对象包括环境监测、工艺用水以及API的生产和清洁用水。
观察项9：未在所有区域提供充足的照明。在储存某API原材料的仓库，检查人员发现照明条件昏暗，影响了对储存原材料的适当监控，如温湿度监测和储存物料的识别。
