夜雨聆风
细胞成为血细胞、神经元细胞或色素细胞的第一步是什么？科学家们已经开发出越来越强大的工具来追踪这些变化，但一直存在着一个挑战：不仅要了解细胞将走向何方，还要了解是哪些调节因子引导它们走向最终的命运。
Fluorescent imaging of a zebrafish embryo
近期，斯托尔斯医学研究所和慕尼黑亥姆霍兹研究所在《Cell》杂志上发表的一项研究，开发了一个新框架，旨在帮助回答这一问题。
这项名为RegVelo的新技术，将单细胞生物学的两个通常各自独立的领域相结合：一是估计细胞随时间变化的方法，二是推断控制这些变化的基因调控网络的方法。
通过将这些部分整合在一起，RegVelo使研究人员能够进行时间旅行，预测细胞的变化，并确定哪些基因控制着这些变化。他们可以通过计算机模拟来完成所有这些工作，无需在实验室中运行每个实验。
该研究的共同资深作者、斯托尔斯研究所研究员Tatjana Sauka-Spengler博士说道：“那么，了解这一点为什么很重要？你可以想象一下，如果你有一组非常早期的细胞，那么拥有一套特定的指令就可以让你在体外以非常自然的方式复制出其中一些细胞类型。这些细胞随后就可以用于再生医学中的细胞疗法。”
斯托尔斯研究所所长兼首席科学官Alejandro Sánchez Alvarado博士表示：“Sauka-Spengler及其合作者开发了一种截然不同的方法来处理这类数据。这种方法使我们能够推断出每个组分在空间和时间上最可能的路径，并利用深度学习来预测这些动态，并通过实验进行验证。”
在这项研究中，RegVelo对神经嵴进行了建模，神经嵴是一组早期胚胎细胞，可以分化成身体许多不同的部位。在斑马鱼神经嵴发育中，RegVelo鉴定了一个色素细胞形成的早期驱动因子（tfec），并揭示了一个先前未知的色素细胞命运调控因子（elf1）。这些预测随后得到了实验支持，表明该模型不仅能描述发育变化。
Sauka-Spengler说：“在最终会确定的某物中，总有一个起始的、驱动的元素。但大多数时候，甚至总是这样，如果你只分析最终的细胞状态，那个元素就会丢失。发育通常被描述为一系列静态的细胞状态快照。然而，我们真正想要了解的是细胞如何做出决策——它们如何从一个状态转变为另一个状态。RegVelo模型模拟了这些命运决策如何在基因调控网络中随时间和空间变化而被编码，以及是什么驱动了这些决策。”
通过帮助将早期调控事件与后期细胞命运联系起来，这项工作还可以改进科学家研究发育障碍的方法，并随着时间的推移，有助于指导再生医学和细胞治疗方面的研究工作。
Sánchez Alvarado表示：“RegVelo的价值远不止于神经嵴细胞，它适用于任何细胞随时间变化的系统，从基础发育生物学到肿瘤发展轨迹建模，以及可能为治疗提供信息的细胞结果。任何研究细胞动力学的人都应该关注它。”
填补单细胞生物学领域的长期空白
单细胞生物学研究能够构建日益精细的发育图谱。RNA速率（RNA velocity）方法可帮助研究人员估算细胞在发育过程中的迁移情况，而基因调控网络方法则可识别基因之间的关系。但这些方法通常都是并行使用，而非结合使用。
RNA速率方法通常不直接模拟转录调控，而调控网络方法通常无法捕捉到细胞随时间变化的动态。
该研究的共同资深作者、来自慕尼黑亥姆霍兹研究所和慕尼黑工业大学（TUM）的Fabian J. Theis博士说道：“长期以来，细胞动力学和基因调控在很大程度上是分开建模的。RegVelo将这些碎片整合在一起，使我们不仅能够询问细胞是如何变化的，还能询问哪些调控相互作用在推动这些变化。”
该框架联合建模了剪接动力学和基因调控关系，使研究人员能够绘制出细胞发育的隐藏时间线，预测细胞如何从一种状态转变为另一种状态，并测试当特定调控因子受到干扰时可能发生的情况。
从实际角度来看，这意味着科学家们可以提出一个更具机械论色彩的问题，而不仅仅是“这个细胞要去哪里？”现在他们可以问：“哪些基因在帮助推动它到达那里？”
携手合作
这项工作还体现了两个优势互补团队之间的深度协作。2022年从牛津大学转至斯托尔斯研究所的Sauka-Spengler实验室，带来了一个用于颅神经嵴发育的高分辨率基因调控支架，而位于慕尼黑的Theis团队则带来了在建模和定义单细胞发育轨迹以及使用RNA速率分析方面的计算专业知识。这些方法共同整合成一个共享的深度学习模型，使得发展过渡具有高度的预测性和可测试性。
Sauka-Spengler说：“这项工作之所以特别有力，是因为结合了互补的优势……我们实验室的高分辨率基因调控回路和Fabian团队开发的动态轨迹和网络建模。RegVelo正是将这两种观点整合到一个框架中而诞生的。”
什么是基因调控网络？
基因调控网络是一组有序的指令，有助于引导细胞从一种状态转变为另一种状态。
Sauka-Spengler 解释道：“它们是一连串的事件。一组基因会激活或抑制另一组基因，从而推动细胞沿着一条路径发展，而不是另一条。这很重要，因为身体中的每个细胞都以相同的DNA开始。皮肤细胞与神经元或肌肉细胞的不同之处不在于基因组本身，而在于哪些基因被开启，何时被激活，以及以何种组合方式被激活。”
这一过程可以比作一个电子电路。一些基因起到“启动”信号的作用，另一些则起到刹车的作用，它们共同构成了一种科学家们正试图破译的编码。
工作原理：深入探讨研究结果及其意义
团队使用RegVelo识别了一个早期色素驱动因子，并揭示了斑马鱼色素细胞命运的一个先前未知的调控因子。研究人员将该框架应用于多个系统，包括细胞周期、胰腺内分泌生成、造血、肌肉生成、后脑发育以及斑马鱼神经嵴发育。
在这些设置中，该模型在推断潜在时间、速度、终末状态和谱系相关驱动因素方面的表现与领先方法相当或更优。
最引人注目的例子之一出现在神经嵴中，这是一个能够产生许多不同细胞类型的发育系统，包括色素细胞、颅面组织和部分周围神经系统。在此，RegVelo被证明特别有用，因为它能够识别在发育轨迹早期起作用的调节因子，即使这些基因在最终细胞状态中并未强烈表达。
采用这种方法，研究人员发现tfec似乎是色素细胞发育的早期驱动因素。他们还鉴定出elf1是色素细胞系命运的一个先前未知的调节因子。
后续实验，包括CRISPR/Cas9介导的基因敲除和单细胞Perturb-seq，均支持了这两种预测，表明该模型不仅能描述发育变化，还能生成在生物系统中经得起检验的、具有生物学意义的假设。
Sauka-Spengler说：“RegVelo是一个整合了这两种知识的模型，它基本上使我们能够证明我们发现的正确性。我们能够预测特定细胞命运和细胞承诺的关键驱动因素，然后我们能够模拟这种扰动，并清楚地读出对下游结果的影响。”
这种能力之所以重要，部分原因在于其规模。研究人员经常要处理数百个、有时甚至是数千个可能的影响因素。通过实验逐一扰动每个因素既成本高昂，又不切实际。RegVelo作为预测工具和未来实验的筛选工具，有助于缩小搜索范围。
Sauka-Spengler说：“因为我们谈论的是涉及数百个，有时甚至是数百个以上基因的网络，所以设想我们要干扰所有这些基因并对其进行分析，这实际上并不可行。因此，我们可以将RegVelo作为未来实验的分析、预测和筛选工具。”
计算建模与实验验证：一种更具预测性和前景的组合
该团队将RegVelo描述为朝着更具预测性的发育生物学迈出的一步，在这种生物学中，计算模型有助于确定实验的优先级，发现隐藏的调节因子，并预测基因网络受到干扰时细胞命运可能如何变化。RegVelo揭示了细胞如何在状态之间转换，并确定了驱动其命运决定的基因相互作用。
其影响可能远远超出一个发展系统。高分辨率的调控解读可以帮助研究人员更好地识别发育缺陷的原因，并随着时间的推移，更精确地指导细胞在细胞疗法和再生医学中的应用——从修复心肌和生长皮肤移植物到开发实验室生长的软骨。
颅面疾病、色素细胞缺陷以及引导干细胞或类器官达到所需细胞状态的更广泛努力是更深入理解可能重要的领域之一。
Sauka-Spengler表示：“对预测、模拟、扰动然后验证的基因调控回路进行全面解析，为我们提供了一个非常可靠的工具。我们可以从干细胞或幼稚细胞开始，开发新的方法，将它们引导到可用于细胞治疗的细胞类型。”
该研究表明，未来可以扩展该框架，以纳入额外的调控层，包括染色质、蛋白质活性和其他多模式测量。
虽然目前存在局限性，包括简化关于潜在时间、调控相互作用和计算成本的假设，但这项研究提供了令人信服的原理证明。Sauka-Spengler说：“当动态细胞状态建模与基因调控直接相关时，就有可能更接近机制，然后发现。”
Publication details
RegVelo: gene-regulatory-informed dynamics of single cells, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.04.022. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00457-5
