临床研究|AI导读|基于临床特征和肿瘤标志物预测舌鳞状细胞癌术后复发的Nomogram模型构建研究

摘要：

资料和方法

1.1  样本量计算

采用回顾性队列研究设计。根据每个预测变量至少10例阳性事件（events per variable，EPV≥10）的原则，预期进入回归方程的预测变量为7个，故阳性事件（术后复发）需≥70例，参考预试验TSCC术后复发率为26%，计算所需样本量为≥270例，考虑10%的失访率，最终纳入样本量需≥297例。

1.2  研究对象

选择2019年1月—2021年1月于本院进行手术治疗的297例TSCC患者为研究对象，其中男性192例，女性105例；年龄35~77岁，平均（50.93±7.31）岁。本研究已获得医院伦理委员会批准（批准号：2018-KY-1102-002），所有患者及家属均签署知情同意书。

1.3  纳入标准

①符合《口腔颌面部恶性肿瘤治疗指南》[8]中舌癌诊断标准，且经病理组织学检查首次确诊为TSCC；②符合TSCC手术治疗指征[9]，于本院首次接受根治性手术治疗；③患者及家属均知情同意；④临床病理资料及随访记录完整。

1.4  排除标准

①近3个月接受过放化疗、靶向治疗或免疫治疗等其他抗肿瘤治疗方案者；②合并其他部位原发恶性肿瘤者；③合并严重的心、肝、肾、肺等重要器官功能不全者；④自身免疫功能缺陷者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥存在认知障碍或精神疾病者。

1.5  剔除标准

治疗依从性差、中途转院或失访者。

1.6  方法

1.7  统计学方法

采用SPSS 26.0软件（IBM公司，美国）进行统计学分析，符合正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素Cox比例风险回归模型分析TSCC术后复发的独立危险因素；应用R 4.3.0软件（R统计计算基金会，奥地利）建立预测TSCC后复发的Nomogram模型；通过受试者工作特征（ROC）曲线和校准曲线评价模型的预测效能及校准度，并采用Hosmer-Lemeshow检验模型拟合优度。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

共纳入297例舌癌患者，其中6例失访、3例中途转院治疗，均予以剔除，最终288例纳入分析。所有患者随访37~58个月，中位随访时间为48（41，53）个月。随访期间共有71例患者出现术后局部复发，复发率为24.65%（71/288）。

复发组与未复发组患者年龄、性别、BMI、饮酒史、嚼槟榔史、肿瘤部位差异均无统计学意义（P>0.05）。复发组中有吸烟史、TNM分期为Ⅲ期、浸润型生长、未分化和低分化、接受单纯手术治疗的比例及患者VEGF、PRL、TPS水平均高于未复发组（P<0.05），详见表1。

多重共线性检验结果显示，治疗方式存在严重共线性（VIF>10），故予以剔除，见表2。将单因素分析中差异有统计学意义（P<0.05）的其他变量作为自变量，纳入多因素Cox比例风险回归模型。自变量赋值如下：吸烟史（有=1，无=0）、TNM分期（Ⅲ期=1，Ⅰ~Ⅱ期=0）、生长类型（以外生型为参照，设置2个哑变量：溃疡型=1，否则=0；浸润型=1，否则=0）、分化程度（未分化、低分化=1，中分化、高分化=0），VEGF、PRL、TPS水平均以实际测量值纳入。以术后复发（复发=1，未复发=0）及随访时间作为因变量。结果显示，吸烟史、TNM分期为Ⅲ期、浸润型生长、未分化和低分化及VEGF、PRL、TPS均为TSCC患者术后复发的独立危险因素，风险比（HR）分别为1.685、1.848、1.935、1.725、1.870、1.664、1.480（均P<0.01），见表3。

基于Cox比例风险回归模型筛选出的7个独立危险因素（吸烟史、TNM分期Ⅲ期、浸润型生长、未分化和低分化，VEGF、PRL、TPS），构建预测TSCC患者术后复发风险的Nomogram模型，见图1。

Nomogram模型预测TSCC患者术后复发的ROC曲线下面积（AUC）为0.938（95% CI：0.904~0.963），灵敏度为87.32%，特异度为89.86%，见图2。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，模型拟合度良好（χ2=3.177，P=0.204），校准曲线显示该模型预测TSCC患者术后复发的预测值与实际值之间具有良好的一致性，见图3。

TNM分期系统预测TSCC患者术后复发的AUC为0.757（95% CI：0.703~0.805），灵敏度为76.06%，特异度为85.71%，见图4。Nomogram模型的AUC高于AJCC TNM分期系统（P<0.05）。

讨论

TSCC的发生是多种因素共同作用的结果，包括不良生活习惯、长期物理刺激、慢性感染、内分泌失调和遗传因素等[10]。作为口腔癌中最常见的一种类型，TSCC较其他口腔癌恶性程度更高、侵袭性更强，术后复发是导致治疗失败的主要原因[11]。因此探究TSCC患者术后复发的危险因素并构建预测模型，对指导临床治疗及干预具有重要意义。

本研究TSCC术后复发率为24.65%（71/288），与Navarro等[12]报道的24.59%（15/61）基本一致，提示TSCC患者术后复发率高。因此，尽早识别术后复发的高风险人群并予以个性化干预，是预防TSCC复发的关键。本研究中，多因素Cox比例风险回归模型分析显示，吸烟史、TNM分期为Ⅲ期、浸润型生长、未分化和低分化、VEGF、PRL、TPS均是TSCC患者术后复发的独立危险因素。分析原因：烟草中含有多种致癌物，可通过影响细胞周期调控并诱发免疫功能紊乱，从而增加TSCC复发风险[13]；高TNM分期、浸润型生长及未分化和低分化的肿瘤恶性程度高，生长速度快，癌细胞向周围正常组织侵袭和迁移的能力强，因此术后复发的风险相应增高。血管生成在肿瘤进展过程中起关键作用，是肿瘤生长和转移的重要病理基础。VEGF是一种促血管生成因子，与血管生成关系密切。彭国栋[14]的研究证实，VEGF是舌癌淋巴结转移和术后复发的重要预测因子。PRL是一种由垂体泌乳细胞分泌的多肽激素，Bauernhofer等[15]指出，血清PRL水平升高可增强上皮细胞对致癌物质的敏感性，加快细胞转化，与头颈部鳞状细胞癌的不良预后有关。TPS是反映肿瘤细胞增殖活性的特异性标志物，其血清水平可灵敏反映体内肿瘤细胞的分裂和增殖状态，在恶性肿瘤组织中呈高表达[16]。相关研究[17]同样表明，口腔鳞状细胞癌患者唾液中的TPS浓度显著高于非肿瘤性疾病患者和健康人群，提示TPS可作为口腔鳞状细胞癌的肿瘤标志物。

基于上述分析筛选的临床特征和肿瘤标志物，本研究构建了预测TSCC术后复发的Nomogram模型，ROC曲线分析显示该模型具有良好的区分度，AUC达0.938；校准曲线显示，模型预测值与实际值之间具有良好的一致性，提示模型的校准度良好。进一步比较显示，基于本研究构建的Nomogram模型的预测效能显著优于TNM分期系统，表明整合上述多维度指标可有效提高对TSCC术后复发的预测能力，有助于临床早期识别高风险患者，及时实施针对性干预措施，从而降低术后复发率。

综上所述，本研究基于临床特征和肿瘤标志物构建并验证了预测TSCC患者术后复发的Nomogram模型，该模型具有良好的预测效能。医护人员可应用此模型对TSCC患者术后复发的风险进行量化评估，以便尽早给予高风险患者个性化的预防和治疗措施。

利益冲突声明：无。

作者贡献声明：秦帅华负责研究设计和实施、文章撰写和修改；李新明负责数据采集与分析、资料收集；李文鹿负责研究实施、资料收集、文献检索和论文审核。