NEXT WORD | 大理石终于裂开了:Daraxonrasib 能终结胰腺癌“研发坟场”诅咒吗?

Buzz Words: 胰腺癌/Daraxonrasib

所有人都知道，对于肿瘤药物研发者而言，胰腺癌是臭名昭著的“研发坟场”。这样的认知源于目睹无数“十拿九稳”的肿瘤候选药消失在二期临床的虚无中，或者更糟，看着胰腺导管腺癌（PDAC）的三期临床像飞鸟撞上玻璃幕墙一样惨烈收场。

我们尝试过一切——疫苗、代谢抑制剂、Hedgehog 通路阻断剂——结果却只能眼睁睁看着治疗组和对照组的生存曲线像失散多年的兄弟一样紧紧相拥，毫无起色。

但本周，业内的气氛变了。我们看到了 Revolution Medicines 公司的 daraxonrasib（原名 RMC-6236）在三期临床 RASolute 302 研究中的结果。这一次，那只鸟没有撞碎在玻璃上，它直接穿了过去。

堡垒与地窖

在讨论药物的“原理”之前，我们必须先谈谈“失败”的原因。为什么胰腺癌如此难以攻克？

任何尝试过将小分子药物送入实体瘤的研究员都知道，这不仅是遗传学问题，更是地理学问题。胰腺癌不仅仅是一群流氓细胞的聚集，它是一座堡垒。它会产生所谓的促纤维增生反应（desmoplastic reaction）——一种致密的、充满愤怒的纤维组织（基质），能占到肿瘤体积的 80%。 这种基质会产生巨大的间质流体压力，字面上“挤死”内部血管。即使你注射器里有世界上最强效的抑制剂，如果通往肿瘤的“管道”被挤扁了，你的药也只能在血浆里转圈，除了给病人带来副作用外一无是处。

此外还有“代谢地窖”。胰腺癌细胞是癌症界的“生存狂”。它们生活在缺氧、营养匮乏的腹部深处，精通“巨胞饮作用”——基本就是直接“吞噬”周围环境来维持生命。你很难饿死一个愿意通过“吃家具”来活命的东西。

光滑的大理石难题

当然，还有 KRAS。大约 90-95% 的胰腺癌是由 RAS 家族基因突变驱动的。四十年来，RAS 一直是“不可成药”的代名词。为什么？因为它像一颗打磨得光滑无比的大理石。

大多数成功的药物就像一把插进锁里的钥匙；你需要找到一个又深又好的疏水性口袋，把分子塞进去，阻止蛋白质工作。但 RAS 没有口袋。它只有一个浅浅的凹痕，用来结合它的“燃料”GTP。它结合 GTP 的亲和力极强，想把 GTP 挤走就像试图从一个职业橄榄球运动员手里抢走三明治一样难。

几年前，我们通过 sotorasib 取得了突破，但那更像是一个“作弊码”——它只针对 G12C 突变，因为这种突变提供了一个独特的半胱氨酸“钩子”。但在胰腺中，G12C 很罕见。真正的恶魔是 G12D、G12V 和 G12R。而对于这些突变，以前根本没有钩子。

“分子胶水”登场

这就是 daraxonrasib 在化学上最有趣的地方。Revolution Medicines 决定不再寻找大理石上的洞，而是采用了一种“三重复合物”策略。

你可以这样理解：如果你抓不住一颗光滑的玻璃球，你可以试着戴上一只带粘性的手套。Daraxonrasib 会结合一种非常常见的细胞内蛋白 Cyclophilin A。这种“药物-蛋白”复合物随后创造了一个全新的表面——一种“分子胶水”——它对处于激活状态（ON-state）的 RAS 蛋白具有极高的亲和力。

这是一个至关重要的区别。第一代药物（G12C 抑制剂）只喜欢“关闭（OFF）”状态。但癌症之所以发生，是因为 RAS 被卡在了“开启（ON）”状态。通过直接针对多种突变（G12D、V、R）的“开启”状态，daraxonrasib 不仅仅是一把狙击步枪，它更像是一个全频段的精密工具——它是“全 RAS（Pan-RAS）”抑制剂。

数据结果：RASolute 302

在胰腺癌领域，RASolute 302 的数据简直令人震惊。

在已经接受过一线重症化疗失败的患者中，daraxonrasib 带来的中位总生存期（OS）达到了 13.2 个月，而标准治疗化疗组仅为 6.7 个月。

在胰腺癌的世界里，我们通常庆祝以“周”为单位的微小进步。生存期翻倍？风险比（HR）达到 0.40？这不仅仅是一个统计学上的偶然，这是标准治疗方案的一次地壳运动。它意味着死亡风险降低了 60%。我曾见过有些抗癌药仅凭 15% 的风险降低就获批。

更重要的是，这是一种口服药。这意味着患者终于可以摆脱长达 4 小时的、令人痛苦的化疗输液（那些化疗会导致严重的神经病变，让患者感觉像走在碎玻璃上），改为每天在家服用一片药。

竞争格局：三方会战

当然，在生物技术领域，成功总是会引来竞争。RAS 领域目前正处于“巅峰对决”状态。

1. Revolution Medicines: 目前的领头羊，在胰腺癌领域具有先发优势，且拥有最成熟的多选择性“开启态”抑制剂数据。

2. 礼来 (Eli Lilly – Olomorasib): 后视镜里的庞然大物。他们的分子也是“开启态”抑制剂，且临床推进极快，资金实力雄厚。

3. 安斯泰来 (Astellas – 降解剂): 关于“Protacs”或降解剂（如 ASP3082）有很多讨论。它们不是阻断 RAS，而是把它拖进细胞的“垃圾处理器”粉碎掉。这个想法很优雅，但目前实体瘤降解剂的数据成熟度还无法与 daraxonrasib 相提并论。

实验室里的视角

我活得够久，知道自然界是残酷的。耐药性终会产生。癌症很聪明，它们会找到办法让“粘性手套”失效。

但今天，让我们先享受胜利。我们在不到十年的时间里，从“RAS 不可成药”进化到了“我们有一种口服药，能让地球上最难治的癌症生存期翻倍”。在胰腺癌的历史上，我们可能终于不再是原地踏步，而是真正收复了一些失地。