NEXT WORD | 癌症疫苗的新篇章:西维美兰 (autogene cevumeran)

Buzz words:自体基因西维美兰/BNT122/肿瘤疫苗

在肿瘤药物研发领域待过的你应该会知道“癌症疫苗”这个词通常伴随着一声沉重的叹息和投向出口的目光。我们以前也经历过这一切。我们经历过 Sipuleucel-T (Provenge)，那是一个物流上的噩梦，几乎没能产生什么实质性影响；我们经历过 GVAX；我们还经历过无数在小鼠身上表现出色，但一旦进入人体临床就如过烟云般的肽类鸡尾酒。

但这一次情况有所不同。不，这不仅仅是 COVID-19 给整个行业撒上的 “mRNA” 仙粉。我们正在目睹我们对免疫系统“通缉令”思考方式的根本转变。今天，我们要深入探讨的是 autogene cevumeran 西维美兰(BNT122/RO7198457)，这是 BioNTech/Genentech 的“宠儿”，它正在尝试完成一项真正大胆的任务：攻克胰腺癌。

幽灵般的坟场与 MSKCC 的火花

要理解 autogene cevumeran 的去向，你必须了解它的来源。胰腺导管腺癌 (PDAC) 委婉地说，是实体瘤中的“最终大 Boss”。它是一种“冷”肿瘤——一个 T 细胞会死亡的免疫沙漠，或者更准确地说，是 T 细胞根本不屑于出现的地方。五年生存率是一个令人沮丧的统计数据，我不想用它来烦你，因为如果你在读这篇文章，你就已经知道情况很严峻了。

这个特定项目的火花源于 2017 年 Vinod Balachandran 团队在 Nature 上发表的一篇具有里程碑意义的论文。他们研究了“精英幸存者”——那些真正战胜了命运的 1% 罕见患者——并发现他们的肿瘤中充满了 T 细胞。但这些不仅仅是普通的 T 细胞；它们经过专门训练，可以识别新抗原 (neoantigens)。

对于在座的非化学家来说，新抗原就是肿瘤“矩阵”中的“故障”。它们是人体其他任何地方都不存在的突变蛋白。在一个完美的世界里，免疫系统应该看到这些故障并开战。而在 PDAC 中，肿瘤非常擅长隐藏，以至于免疫系统只是耸耸肩，看向别处。Balachandran 的想法很简单：如果我们能找到那些新抗原并将它们放在银盘上呈给免疫系统，也许我们就能让每个人都成为“精英幸存者”。

配方：为什么这不只是你祖母那个时代的 mRNA

这就把我们带到了 BioNTech。虽然 Moderna 获得了大部分“硅谷式”的炒作，但 BioNTech（及其合作伙伴 Genentech）一直默默地研发着一种截然不同的 mRNA。

Autogene cevumeran 是一种个体化新抗原疗法 (INT)。你获取患者的肿瘤，对其进行测序，将其与他们的健康 DNA 进行比较，然后使用机器学习算法挑选出 20 个最有可能“激怒” T 细胞的突变。然后，你打印出一条定制的 mRNA 链，其中包含这 20 种新抗原的指令。

但这里是“实验台”视角变得有趣的地方。每个人都在谈论 mRNA，但递送载体才是真正的化学反应发生的地方。

Moderna 使用脂质纳米颗粒 (LNP)，通过肌肉注射 (IM) 给药——基本上与 COVID 疫苗的技术相同。然而，BioNTech 使用的是静脉注射 (IV) 脂质复合物 (LPX)。为什么要费力进行静脉注射？因为他们瞄准的不是肌肉，而是脾脏。

脾脏是人体主要的“免疫学校”。通过在阳离子脂质复合物中全身递送 mRNA，BioNTech 实际上是将“通缉令”直接寄到了总部。此外，他们使用的是未经修饰的尿苷 (uRNA)。如果你是 modRNA 的粉丝，你会知道修饰尿苷是让 COVID 疫苗变得可以耐受的原因（它能减轻炎症）。但 BioNTech 想要 那种炎症。未经修饰的 RNA 充当其自身的佐剂，触发 TLR7 和 TLR8，用一桶隐喻性的冰水唤醒免疫系统。

一期临床的“三明治”：高风险的数据解读

2023 年发表在 Nature 上的一期临床 (NCT04161755) 结果点燃了整个行业。但让我们看看它的设计，因为它是“不存侥幸心理”的典范。

他们使用了“三明治”方案：

1. 手术（获取肿瘤样本）。

2. 阿替利珠单抗 (Atezolizumab)（“解手铐者”）。给出一剂这种抗 PD-L1 药物，以确保任何现有的 T 细胞都不会疲劳。

3. 疫苗（8 剂，每周一次）。

4. mFOLFIRINOX（“大锤”）。标准化学疗法，在免疫系统“学习”期间压制肿瘤。

结果： 他们治疗了 16 名患者。其中 8 人 (50%) 产生了大规模的新抗原特异性 T 细胞反应。我所说的大规模，是指这些疫苗诱导的 T 细胞占其总 T 细胞群的比例高达 10%。

“那又怎样？”： 在这 8 名有反应者中，中位无复发生存期 (RFS) 在 18 个月时尚未达到。而在 8 名无反应者中呢？是 13.4 个月。

现在，怀疑论者（我也是其中之一）会指出，也许有反应者本来就拥有“更好”的生物学特性。但数据显示，这些 T 细胞是新产生的。它们在接种疫苗之前并不存在。这不仅仅是在“增强”一个幸运的患者；这是在原本不存在免疫反应的地方创造了免疫反应。如果这都不算平台转折点，那我就不知道什么才是了。

百事 vs. 可口：BNT122 与 mRNA-4157

我们必须谈谈屋子里的那头大象：与 Moderna/默克公司 mRNA-4157 (V940) 的竞争。

• 数量： Moderna 选择 34 种新抗原；BioNTech 坚持 20 种。多就意味着好吗？还是只会稀释免疫反应？我们还不知道。

• 递送方式： Moderna 是肌肉注射；BioNTech 是静脉注射。一个对护士来说更容易；另一个（BioNTech）对于“冷”肿瘤可能更有效，因为它直击脾脏。

• 场景： Moderna 在辅助黑色素瘤领域大获全胜（IIb 期临床非常成功）。与此同时，BioNTech 在转移性黑色素瘤领域遭遇了一些“挫折”(IMcode001)。

这里的教训: 是场景比技术更重要。 在转移性疾病中，肿瘤是一座拥有护城河、高墙且挂着“禁止 T 细胞进入”标志的堡垒。在辅助（手术后）场景中，我们处理的是微小残留病灶 (MRD)。当敌人只剩下最后的几个侦察兵时，打赢一场战斗要容易得多。

扩张：我们从这里走向何方？

BioNTech 并没有止步于胰腺。他们目前正在进军：

1. 结直肠癌 (CRC)： 二期临床 (BNT122-01) 针对的是 ctDNA 阳性的 II/III 期患者。这太聪明了。他们没有治疗所有人，而是利用液体活检找到那些肯定仍患有癌症的人，并给他们接种疫苗。

2. 肺癌 (NSCLC)： 尝试在手术后的肺癌领域复制 PDAC 的成功。

3. 膀胱癌： 与纳武利尤单抗 (Nivolumab) 联合使用。

竞争格局正变得拥挤。我们有 Gritstone（使用病毒载体 + mRNA 方法）、Transgene（使用病毒载体）以及许多其他公司。但 BioNTech 和 Moderna 在 mRNA 领域拥有“先发优势”。

真正的难题

作为行业资深人士，以下是关于 autogene cevumeran 令我夜不能寐的事情：物流。

每一剂都是一个“N=1”的药物。你必须为每一位患者进行活检、测序、制造并运送一种独特的药物。“从血管到针头”的时间目前约为 6 周。在胰腺癌中，6 周就是一生。如果打印机还在运行时癌症就复发了，你就输了。

此外，还有成本。我们正在研究的一种疗法，每位患者的成本可能轻松达到 20 万至 40 万美元。支付方会买账吗？只有当那个“无复发生存期：尚未达到”能持续 5 年、10 年或 20 年时，他们才会。如果这是一种功能性治愈，那它就很划算。如果只是延迟 6 个月，那我们就有麻烦了。

结论

Autogene cevumeran 是自我们意识到 T 细胞不仅仅是组织学切片中的背景噪音以来，癌症疫苗领域最令人兴奋的事情。这是一种复杂的、科学严谨的尝试，旨在解决肿瘤学中最难的问题。

我们目前正处于“二期全球随机”阶段 (NCT05968391)。这是“用实力说话”的时刻。如果 BioNTech 能够证明在随机、多中心环境下，将这种疫苗加入化疗比单纯化疗具有显著优势，那么个体化癌症疫苗时代将不再仅仅是“在研”，它将成为标准疗法。

但在此之前，我会保持我的怀疑态度。毕竟，生物学有一种坏习惯，那就是喜欢毁掉人类最精美的设计。