【模板111】如何自动识别哪些文献属于某种罕见病?罕见病相关科学文献的自动标注与索引

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引言

在欧洲，大约有3000万人正受到罕见病（孤儿病）的影响。通常，当一种疾病患病率低于1/2000，或某种肿瘤年发病率低于6/10万人时，即被定义为罕见病。仅在荷兰，罕见病患者便占总人口的6%–8%。目前已知的罕见病超过7000种，并且新的罕见病仍在不断被发现。由于发病率低，相关专业知识和诊疗资源有限，患者往往只能前往少数具备经验的中心接受治疗。

由于罕见病诊疗高度专业化，相关研究与医疗服务通常集中于大学医学中心等专门机构。为提高诊疗质量并促进欧洲罕见病参考网络（ERN）建设，荷兰政府建立了国家级罕见病专家中心认证体系。申请机构需提供患者诊疗与科研活动的相关证据，因此，对罕见病研究活动进行系统评估具有重要意义。

然而，目前缺乏一种能够快速识别罕见病研究活动的方法，主流文献数据库中也没有现成的罕见病分类体系。了解各机构在罕见病领域的研究情况，有助于促进科研合作、帮助患者寻找专业中心，并为专家中心认证提供数据支持。

因此，本研究提出了一种基于 OrphaNet 分类体系的罕见病文献自动标注与索引框架。OrphaNet 是目前最大的罕见病分类数据库，涵盖疾病、基因及相关关系。研究通过将科学文献与 OrphaNet 概念进行匹配，实现对罕见病研究活动的系统追踪与分析。

本研究主要分析近10年Scopus数据库中的文献标题、摘要及关键词。由于缺乏足够大的标注数据集，研究采用无监督方法进行文献索引。作者选择 TERMite 命名实体识别工具，对文献中的疾病名称及同义词进行精确与模糊匹配，并结合字典检索方法，提高对 OrphaNet 术语的覆盖率。

研究结果表明，该系统在罕见病文献索引中具有较高的准确率与召回率。研究团队进一步构建了“Rare Diseases Monitor”可视化平台，用于监测荷兰罕见病研究动态。结果显示，过去10年全球共发表约240万篇罕见病相关文献。

此外，本研究还构建了首个大规模罕见病语义标注框架，通过整合 OrphaNet 分类体系，实现数百万篇科学文献的统一概念级索引，为未来大规模文献计量学与科学计量学研究提供了重要基础。

相关研究

现有相关研究主要集中在两个方向：

1. 基于分类体系的文献分类；
2. 基于生物医学本体的自动文献标注。

传统文本分类方法包括：

• 特征工程方法
• 深度学习方法
• 层次化文本分类模型

其中常见医学分类体系包括：

• MeSH
• ICD-10
• UMLS
• MedDRA

这些方法通常依赖大量人工标注数据，但对于概念众多且术语复杂的 OrphaNet 而言，构建大规模标注数据集成本极高。

近年来，无监督文本分类方法逐渐被用于医学文献分析，但由于罕见病术语存在同义词、多义词及复杂命名问题，传统方法效果有限。目前尚缺乏专门针对 OrphaNet 概念进行自动文献索引的系统，而本研究正是为解决这一问题而提出。

• 该文2026年发表于Journal of Biomedical Semantics

• 2025年影响因子约2.0–2.6；JCR分区：Q2-Q3

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以下分为三个方面进行解读。

一. 方法

本研究的目标是将科研成果（包括文章和书籍）与罕见病进行匹配。研究所使用的罕见病分类体系来自 OrphaNet，该体系具有层级结构，上层为广义疾病类别，下层为更具体的疾病。因此，该任务本质上属于层次化文本分类问题，即判断某篇文献与一种或多种罕见病之间的相关性。由于缺乏人工标注数据集，研究采用无监督文本分类方法，通过比较文献内容与罕见病分类体系中的文本信息之间的相似性，实现自动匹配。整体流程见图1。

文献提取与预处理

研究首先构建待分析文献库。Scopus 是全球最大的文献数据库之一，包含约8000万条科研记录。本研究选取2012—2022年间发表的文献，共超过3600万篇文章。每篇文献由标题、摘要及关键词组成，并通过特殊符号连接形成分析文本。研究未采用全文内容，以减少噪声和假阳性结果。随后，对文本进行基础预处理，包括去除标点符号及非字母数字字符等。

罕见病分类体系准备

本研究采用 OrphaNet 作为罕见病分类体系。OrphaNet 由法国国家医学与健康研究院于1997年建立，目前包含9287种罕见病概念，并以层级结构组织疾病、基因及相关特征信息。由于该分类体系会定期更新，因此文献标注系统也需要具备较强的灵活性与适应性。研究通过疾病名称及其同义词进行匹配，只要文献中出现相应术语，即认为与该疾病相关。

文献标注引擎

文献标注引擎是整个系统的核心模块，用于实现文献与罕见病之间的自动匹配。研究比较了多种生物医学标注工具后发现，SciBite 的 TERMite 工具对 OrphaNet 的覆盖率最高，可覆盖98%的罕见病概念，因此被选为主要标注工具。TERMite 是一种命名实体识别（NER）工具，能够快速扫描文本，并识别其中的疾病名称。该工具结合规则匹配与统计方法，通过：

• 文本标准化
• 规则匹配
• 模糊匹配（fuzzy matching）

实现对疾病术语的精准识别。模糊匹配能够识别拼写错误、缩写或术语变体，从而提高召回率。研究中采用默认相似度阈值（≥0.8）进行匹配。

由于 TERMite 仅覆盖98%的 OrphaNet 概念，对于剩余2%的新疾病概念，研究进一步采用基于疾病名称及同义词的字符串精确匹配进行补充。此外，为体现疾病层级结构，系统还会将匹配结果扩展至其上级疾病分类节点（距离不超过3层），以增强分类完整性。

数据集与资源

本研究使用 Scopus 数据库中2012—2022年间发表的文献作为研究对象，共包含超过3600万条记录。研究主要提取文献的标题、摘要、关键词、发表年份及作者单位等信息进行分析，并利用疾病名称及其同义词完成罕见病匹配。

由于目前尚无针对罕见病文献自动索引的成熟方法，也缺乏可用于监督学习的大规模标注数据集，因此研究采用字符串匹配（string matching）作为基线方法，并与基于 TERMite 的自动标注系统进行比较。字符串匹配方法主要通过识别文献中的疾病名称及其同义词实现疾病匹配。

用于评估的数据集

由于缺乏包含 OrphaNet 标签的大规模公开数据集，研究使用已标注 MeSH 术语的公开生物医学数据集进行评估，并筛选其中同时属于 OrphaNet 的疾病术语。最终构建的数据集包括：

• NLM2007
  包含200篇 PubMed 文献，筛选后保留11篇与 OrphaNet 相关的文献。
• BioASQ5000
  包含5000篇带有 MeSH 标签的 PubMed 文献，筛选后保留223篇。
• L1000
  包含1000条基因表达数据记录，筛选后获得45篇与 OrphaNet 相关的文献。

最终，共获得279篇带有 OrphaNet 标签的文献，覆盖352种不同罕见病，用于评估系统性能。

用户研究数据集

为进一步验证系统效果，研究还设计了用户评估实验。研究选取荷兰4家大学医学中心（Erasmus MC、Amsterdam UMC、UMC Utrecht 和 Leiden UMC）的文献，并利用两种方法（TERMite 与简单字符串匹配）对文献进行疾病标注。

随后，由相关领域专家（通常为文献作者）评估哪种方法生成的疾病标签更符合文章内容。最终统计不同方法在各医学中心中的“获胜”次数，以比较两种系统的实际表现。

二. 主要结果

评估指标与结果

本研究使用第4.1节中的数据集评估系统在罕见病文献自动标注中的性能。由于这些数据集最初并非专门为罕见病任务构建，因此无法覆盖全部 OrphaNet 疾病概念。研究采用常见文本分类评价指标，包括：

• Precision（精确率）
• Recall（召回率）
• F1值

此外，还进一步使用以下指标：

• CorrectRatio
  指模型至少正确识别出一个疾病概念的文献比例；
• ExactRatio
  指模型预测结果与真实标签完全一致的文献比例。

结果

表2展示了不同方法在测试集上使用 OrphaNet 概念进行文献分类的性能结果。结果显示，基于 TERMite 的方法在各项评价指标上明显优于基线方法。该方法能够在79%的样本中至少正确识别一个 OrphaNet 疾病概念。

两种方法均具有较高精确率，但召回率相对较低，这意味着部分文献中的疾病概念未能被成功识别。研究认为，大量漏检概念可能与不同版本分类体系之间的不一致有关。例如，用于本研究的 OrphaNet 版本与 NLM2007、BioASQ5000 及 L1000 数据集标注时所使用的术语版本存在差异。部分疾病名称在多年间已被更新或弃用，例如“β thalassemia major”后来被更改为“beta-thalassemia”。为减少此类不匹配问题，研究团队对假阴性结果进行了人工检查与术语标准化处理。

另一个影响召回率的重要因素是，OrphaNet 分类体系中并未完全收录所有疾病同义词，尤其是缩写形式。这一问题未来可通过语义匹配方法进一步改善。但训练此类模型需要大规模高质量人工标注数据集，而这超出了本研究范围。

研究还指出，TERMite 方法之所以能够获得较高精确率，可能与罕见病名称本身具有高度特异性有关。由于该方法结合了疾病名称及同义词的精确匹配与模糊匹配，因此更容易识别这些特定疾病术语。

表3展示了在过去五年中，荷兰4家大学医学中心（UMCs）发表的特定疾病相关文章中，不同文献标注引擎的“获胜”次数比较结果。

各大学医学中心对应的疾病列表见表4。

结果显示，总体而言，基于 TERMite 的标注流程性能优于基于字符串匹配的方法，并且在荷兰4家大学医学中心中的3家中，TERMite 所分配的疾病概念质量更高。研究认为，不同医学中心之间方法表现存在差异，可能与各中心所研究疾病名称本身的复杂程度有关。对于许多文章，TERMite 与字符串匹配方法生成的疾病标签相同（表现为较多“平局”情况）。其主要原因在于，罕见病名称通常具有较高特异性和独特性，即使采用简单的字符串匹配方法，也能够较容易地识别这些疾病名称。

Amsterdam UMC 是唯一一个字符串匹配方法表现优于 TERMite 的医学中心。研究认为，这主要与该中心涉及疾病名称本身具有高度独特性有关。字符串匹配方法仅依赖疾病名称的精确匹配，因此能够以较高精确率识别这些特定疾病；而 TERMite 采用模糊匹配策略，会尝试识别与疾病名称相似但不完全相同的术语。

这种方式虽然能够提高召回率，但同时也可能引入一定噪声，从而对精确率产生负面影响。对于另外3家大学医学中心以及非平局样本而言，TERMite 所生成的疾病标签整体质量明显优于字符串匹配方法。

表5展示了过去10年中通过基于 TERMite 的系统识别出的罕见病相关文献总体统计情况。总体而言，在过去10年中，共检测到超过240万篇与罕见病相关的研究文献。

图3展示了不同国家的发文分布情况，仅列出发文量排名前10位的国家。结果显示，美国的发文量最高，其次为中国。

图4展示了除医学领域之外，不同学科方向中的罕见病研究发文情况。这些学科分类来源于 Scopus 数据库。结果表明，医学及相关领域仍是罕见病研究的主要方向；与此同时，工程学和计算机科学等领域也具有较高发文量，提示罕见病研究具有明显的跨学科特征。

图5统计了发文量最高的30种疾病。其中，急性呼吸道冠状病毒感染相关研究发文量最多，其次为结核病。

罕见病监测仪表盘（Rare Diseases Monitor Dashboard）

基于本研究标注系统生成的结果，研究团队进一步开发了交互式“罕见病监测仪表盘（Rare Diseases Monitor Dashboard）”。结合从 Scopus 数据库提取的文献元数据，该平台能够展示不同罕见病相关研究的发文情况。

该平台支持对多种罕见病及综合征进行深入分析，通过同行评议文献的统计，帮助研究者识别在特定疾病领域具有重要贡献的研究机构。同时，平台还利用引文分析追踪科研影响力与知识传播情况，从而促进罕见病领域的发展。

此外，仪表盘还根据：

• 罕见病专家中心（Expert Centers）
• 欧洲参考网络（ERNs）
• 患者组织

等进行信息分类，有助于发现潜在合作机会，并推动进一步合作。

该平台主要包含三个功能模块：

1. Overview（总体概览）

展示整体罕见病相关文献数量及总体研究情况。

2. ORPHAcodes

用户可检索特定 ORPHA 编码对应的研究文献，也可分析多个疾病组合，并按专家中心或 ERN 进行统计分析。

3. Institution（机构分析）

用于分析不同机构在特定罕见病领域中的发文量及引用影响力，帮助识别机构优势方向。

图6展示了 Rare Diseases Monitor 仪表盘的整体界面。

在本研究基础上，研究团队进一步对 Rare Diseases Monitor 平台开展了深入的可用性与实际影响评估，相关结果已发表于另一篇独立研究中。该研究通过对临床医生、科研人员及政策制定者进行定性与定量评估，进一步分析了该平台在实际应用中的价值与推广情况。

三. 讨论

对不同罕见病研究进展进行追踪，对于患者、科研人员、临床医生以及支持相关研究的政府机构都具有重要意义。科学计量学和文献计量学分析是监测这些研究进展的重要手段之一。然而，将科研成果自动标注到具体罕见病并非易事，其主要挑战包括缺乏大规模标注数据集，以及在使用疾病分类体系时存在一词多义、同义词及名称变体等问题。

在本研究中，作者利用一种高扩展性的命名实体识别工具 TERMite，对上述问题进行了探索性解决。研究构建了自动化文献标注流程，首先从 Scopus 数据库获取大规模科研文献，并将文章标题、摘要及关键词整合为分析文本。随后，标注引擎结合规则匹配与模糊匹配技术，自动识别文献中的罕见病术语，实现文献与疾病之间的自动关联。

编者按

随着罕见病研究快速增长，如何高效识别、整合并追踪海量科研文献，正在成为罕见病领域的重要挑战。本研究通过引入基于 OrphaNet 的自动化语义标注体系，为罕见病文献的智能化管理提供了新的思路，也体现了人工智能、自然语言处理与医学知识图谱在生物医学研究中的深度融合。

未来研究可进一步加强语义匹配算法与大语言模型的结合，以提高复杂疾病名称、缩写及跨语言术语识别能力。同时，建立高质量、标准化的罕见病标注数据集，将有助于推动监督学习模型的发展，从而进一步提升系统的准确率与召回率。

此外，罕见病研究本身具有明显的跨学科特征，未来不仅需要医学领域的持续参与，也需要计算机科学、数据科学与生物信息学的深度协作。基于自动标注与知识图谱构建的研究平台，未来有望进一步拓展至：

• 临床试验自动检索
• 患者招募
• 药物再利用
• 全球合作网络分析
• 真实世界证据挖掘

等方向。

从更长远角度来看，这类基于语义技术的罕见病监测平台，不仅能够帮助研究者识别研究热点与知识空白，也有望为政策制定、专家中心建设及国际协作网络发展提供数据支持，推动罕见病研究向更加精准化、系统化与智能化方向发展。

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