他训练 AI 预测蛋白质的＂下一个字母＂,结果 AI 自己学会了生物学家花了五十年才搞懂的东西

你们可能听过 Rich Sutton 那篇著名的《Bitter Lesson》。
简单讲就一句话——在 AI 领域，那些靠堆算力、靠让机器自己从数据里学的通用方法，最后总是会打败那些依赖人类专家知识的精巧设计。
Sutton 写了这个结论之后，AI 界反复验证了它。围棋、计算机视觉、自然语言处理——每一次，人们花了几十年设计的领域知识，都被"更多数据 + 更多算力"碾压了。

但我今天想讲的，不是 AI 本身。

是蛋白质。

是进化了 40 亿年的东西。

上个月 Latent Space 做了一期节目，请了 Alex Rives——这人是 BioHub 的首席科学家，之前在 Meta FAIR 带队做 ESM 系列（Evolutionary Scale Modeling），是目前全球最前沿的蛋白质语言模型。

我反复听了三遍，每一遍都觉得——

这不是一个关于"AI 助力生物"的技术故事。

这是一个关于傲慢的故事。关于那些我们以为不可替代的人类知识，在一个只被训练预测进化"下一个字母"的模型面前，显得多么脆弱。

野数据的胜利

先讲一个我觉得最能说明问题的数字。

ESM2，这个模型有 100 亿参数，用的是 Uniref 数据库——人类花了半个世纪精心整理的蛋白质序列集合，去重、聚类、筛选过的。

训练结果：收益递减。看起来到头了。这就是为什么你会在很多地方看到有人说"蛋白质语言模型的 scaling law 失效了"。

但 Alex 和他的团队没停。他们做了一件事——往训练数据里加了宏基因组数据。

什么是宏基因组数据？

去热泉里取一勺水、去下水道里舀一瓢泥、去土壤里挖一管土——直接测序，不分配物种，不知道 DNA 来自什么生物，甚至不确定它是不是一个完整的蛋白。碎片化、噪声巨大。

用 Alex 自己的话讲——"混乱的"。

他们把这种数据加进去，训练了一个新模型 ESMC，参数反而从 100 亿降到了 60 亿。

结果呢？

Scaling law 回来了。你可以画一条直线——它完美预测更大模型的表征保真度。

Alex 的原话非常冷静，但你仔细品——

"ESM2 不是 compute-limited。它是 data-limited。"

翻译一下：不是你的模型不够大，是你给它的数据不够野。

我有时候觉得，这个故事最讽刺的地方在于——

人类最聪明的科学家花了几十年，用最严谨的方法，建了一个完美的蛋白质序列数据库。

然后一群做 AI 的人说"太干净了，不够"，往里面扔了一堆不知道是什么的、从下水道里挖出来的序列碎片。

模型从此变得更聪明了。

Alex 解释这背后的逻辑，用了 Zellig Harris 在 1954 年提出的分布假说——"一个词的上下文集合决定了它的意义。"

如果你把每个氨基酸看作一个"词"，把每次进化（某种氨基酸被环境和选择压力选中、保留下来、出现在某个蛋白的某个位置）看作一个"上下文"——那么，你想理解这个氨基酸，你需要看到的不是它在实验室精心设计的条件下长什么样。

而是它在进化中所有可能的故事里，都被安排在了什么位置。

这才是宏基因组的价值。不是在干净的数据上做精确拟合——是让模型看到氨基酸在每一个你可以想象的进化上下文里长什么样。

人类用它几十年的积累建了一座精美的图书馆。但进化已经写了一个 40 亿年的、遍布地球每一个角落的、比图书馆大无数倍的档案馆。

你选哪一个？

模型自己学会了生物学

真正让我感到震撼的，是 SAE 的发现。

SAE 是 Sparse Autoencoder，稀疏自编码器。简单理解——就是一层一层地"拆开"模型的内部表示，看看它在每个层级上学会了什么概念。

Alex 团队在 ESMC 的 6B 参数模型的每一层都训练了 SAE。他们看到的东西是这样的：

• 底座那几层：疏水性、电荷、大小——基础生化性质

• 往上一层：α-螺旋、β-折叠——二级结构构件

• 再往上一层：结构域、功能模块

• 最顶上的抽象层：跨蛋白家族的、跨进化分支的功能主题

这个层级结构和人类用了五十多年建立的生物学知识体系，几乎一一对应。

Alex 说他们发现了"核酶肘"——一个在进化中可能多次独立出现的功能模块，在不同的结构拓扑里，构成它的蛋白序列已经完全不同了。从序列比对的角度，它们"毫无关系"。但模型找到了它们共有的东西，用一个统一的 feature 来表示。

在完全不同的、可能独立进化的蛋白家族里，这个 feature 被同时激活。

一个只被训练预测进化的"下一个字母"的模型——没有结构先验、没有物理模拟、没有领域知识——学会了比你更深的生物学。

然后 Alex 又扔了一句——

"Atlas 里面有大量模型识别到了但生物学还不理解的东西。"

不是"模型找到了已知的"。是"模型找到了我们还不知道的"。

他停顿了一下，又说："张锋团队用 Atlas v1 已经发现了新的基因编辑系统。"

这是 2026 年，不是 2036 年。AI 驱动的科学发现已经在报成果了。

比 AlphaFold 更优的突破

好了，讲完了"为什么好"，来点更结实的——它到底能干什么。

在抗体上，它显著优于 AlphaFold。

你要理解这件事有多大——

AlphaFold 是 DeepMind 的诺贝尔奖级成果。它最核心的武器是大规模多序列比对（MSA）——利用进化保守性来推断蛋白质结构。如果某种氨基酸在几亿年里一直被保留在某个位置——那它可能很重要，可能和结构有关。

这个逻辑在大多数蛋白质上都工作得很好。

但抗体恰恰相反。

抗体的进化压力是多样性——它需要能够识别成千上万种可能的抗原，越多样越好。所以保守性假设天然不适用。AlphaFold 在抗体上陷入了系统性的困境。

ESMC 不需要 MSA。它从原始序列直接预测结构。在抗体上——这正是它表现最好的地方。

还有一个不那么诗意但极其重要的好处——速度。

不做 MSA、不跑多序列比对，意味着从序列到结构的推理极快。快到你可以在 Atlas 里对 11 亿个蛋白质做全量结构预测。快到你可以在做蛋白质设计的搜索循环里把它当作 oracle 反复调用——一种不可能靠 AlphaFold 的速度实现的使用方式。

这引出了 Alex 最大的那个观点——"世界模型"范式。

传统蛋白质设计：科学家提出假设 → 设计实验 → 在实验室里做湿实验验证 → 根据结果修改假设 → 重新设计 → 重新实验 → ……每轮可能耗时数月。

ESMC 范式：训练一个能预测进化会选择什么的模型 → 理解它的内部表征 → 反向搜索它 → 直接生成符合设计标准的蛋白。

"I have a world model of proteins. I can search it to design proteins."

他们已经验证了一点——迷你蛋白结合剂和单链抗体，达到治疗级亲和力。

不是"看起来应该能结合"，是"在湿实验里确实能结合"的级别。

下一个目标：虚拟细胞

写到这，你可能会觉得这已经是一个很好的故事了——AI 在蛋白质科学上碾压人类先验、发现了人类不知道的新生物学、在最重要的药物分子类别之一（抗体）上超越了诺贝尔奖级的工具。

但 Alex 在节目里说了一个更大的东西。他用了很重的词。

虚拟细胞。

BioHub 正在运行一个 5 亿美元的倡议——4 亿用于内部数据生成，1 亿用于催化外部团队。目标不是下一个蛋白质模型。目标是——一个能预测"你没做过的实验"的细胞级 AI。

然后 Alex 自己说了一句让我当时暂停了节目的话。

"当前这代'虚拟细胞'模型——它们是好表征。但它们预测新干预、新上下文的能力非常有限。做一个有用的数字表征，它必须能预测你没做过的实验。我们离这个目标还很远。"

一个正在花 5 亿美元做这件事的人，公开说了这句话。

他没有说"我们有很棒的路线图"。他说了"我们还差得很远"。

这种诚实，说实话，在一个 AI hype cycle 的时代里，反而让你更信这个人。

Alex 的论证其实把"虚拟细胞"推到了一个极其精确的位置——

蛋白质级别的 Bitter Lesson 已经赢了。大量数据 + scale = 涌现结构和功能的理解。

但细胞级别的 Bitter Lesson 还差最关键的东西：数据。

"蛋白质数据花了几十年才积累到现在的规模。我们等不了几十年。"

当前最大的单细胞数据集大约 10 亿细胞。Alex 认为需要多个数量级。

而且不是简单的"观察数据"就够了——需要做扰动生物学（perturb-seq），需要对同一个细胞同时测转录组 + 成像 + 蛋白组，需要空间生物学数据。数据的维度、模态、规模——全部需要指数级提升。

这就是 BioHub 5 亿美元的赌注——赌生物学最大的瓶颈不是模型架构，而是数据不存在。

从工具到设计引擎

讲完这些大的，我想回到一个非常具体的点。

在节目的最后部分，Alex 谈到了 feedback loop——"模型从实验学习，更新理解，再设计新实验"。

这听起来像一个标准的科学叙述。但你注意到他用的词没有——设计。

不是"推荐实验"。不是"帮助科学家提高效率"。是设计。

一个不需要 MSA 的模型——一个被训练只预测蛋白质进化"下一个字母"的模型——正在变成蛋白质设计师。

在它"只是预测"的时候，它已经学会了比你更深的生物学。现在它开始反演了。

"I have a world model. I search it to design proteins."

这不是 Tool AI。这是 World Model AI。

在一个领域里，Bitter Lesson 已经从理论变成实验事实，从实验事实变成工程工具，从工程工具变成设计引擎。

只花了八年。

最终的答案

Alex Rives 最后提到的一件事——

"热稳定聚合酶——它让 PCR 变成可能——来自一种生活在热泉里的细菌。绿色化学的基础材料可能就在某个蛋白质里。气候变化的解决方案可能就在某个蛋白质里。"
"Is it there? Does biology scale to fix these problems? Maybe."

然后他停了一下。

"Maybe."

你不会在论文里看到这种停顿。但在一个做了十年蛋白质 AI 的人的表情里——你能看到。

他说 maybe 的潜台词是：这个问题——"生物学能否尺度化地解决人类最困难的那些问题？"——现在的答案取决于我们能不能把"虚拟生物学"变成真正的工程现实。

蛋白质级别的 Bitter Lesson 已经让答案从"我们不知道"变成了"看起来可以"。

细胞级别的答案——还需要数据、算力和一个全新的实验基础设施。

但至少，这一次，我们不是在凭信仰走这条路。

我们有 scaling law。

有人说 AI 取代的是创造力。这期节目让我意识到，在最深的层面，AI 取代的是傲慢——那些我们认为必须由人类精确编码才能让系统理解的东西，在足够的数据和算力面前，根本不必要。

蛋白质自己就知道应该长什么样。40 亿年进化已经把答案写在了序列里。

你不给它先验——它反而能学到更深的东西。

这才是 Bitter Lesson 真正的分量。

播客来源: Latent Space / 🔬ESM：蛋白质的苦涩教训即将到来 —— BioHub 的 Alex Rives, 2026-05-27

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