肿瘤免疫 | 给AI画一张“分子地图”:哈尔滨医科大学韩俊伟团队开发PathTIGR,预测免疫治疗谁有效

癌症免疫疗法从根本上改变了肿瘤治疗范式，在多种癌症类型中均展现出显著的治疗效果。该疗法利用内源性免疫监视机制来靶向并清除恶性细胞，与传统化疗方案相比，其能提供持久的临床应答且毒性特征更优。然而，其治疗获益仍局限于特定的患者群体，在不同恶性肿瘤中的应答率通常在15%至40%之间。这种显著的患者间差异凸显了对稳健预测性生物标志物的迫切需求，这些标志物需能识别最有可能从免疫治疗中获益的患者。目前，研究人员已提出了若干预测性生物标志物，包括程序性死亡配体1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性以及错配修复缺陷状态。尽管这些标志物在特定背景下具有临床实用性，但其预测准确性在不同肿瘤组织学类型和患者群体间存在显著差异。这种变异性反映了免疫治疗应答的多因素性质，其源于肿瘤遗传学、免疫微环境组成及宿主特异性因素之间复杂的交互作用，而非单个生物学决定因素。

图1.PathTIGR框架流程图。图自：Science Advances

人工智能与机器学习方法的出现，促进了免疫治疗反应预测中多组学数据整合的策略。值得注意的是，越来越多的证据表明，基因组改变与肿瘤免疫原性及免疫治疗效果密切相关。深度学习架构已在多种计算框架和数据模态中展现出巨大潜力。与此同时，循环神经网络和长短期记忆架构在处理序列基因组数据以预测治疗结局方面也表现出有效性。随后涌现的基于图的先进方法利用图神经网络对复杂的分子交互网络进行建模，并通过通路级扰动分析预测治疗反应。这些以网络为中心的方法已发展为专门用于免疫治疗反应预测的计算框架。显著的例子包括：整合先验生物学知识以预测免疫治疗预后及反应的生物学引导深度学习架构，其临床应用研究已证明在晚期非小细胞肺癌中能提升治疗精准度；IRnet利用通路知识引导的图神经网络预测免疫治疗反应。此外，Sidhom等人开发了DeepTCR，该深度学习框架通过分析T细胞受体序列来识别可预测免疫治疗反应的分子模式。最近，研究人员已将基于Transformer的架构应用于基因组序列分析，在模拟生物序列内的长程依赖性和通路间调控网络方面展现出卓越的计算性能，代表了精准免疫治疗深度学习应用的当前最高水平。

尽管取得了这些技术进步，当代深度学习模型大多仍面临几项关键的局限性，阻碍了其临床转化。首先，这些模型缺乏生物学可解释性，充当计算“黑箱”，对控制治疗反应的分子过程提供的机制性见解极少。这种不透明性显著限制了临床采纳，因为医生需要可解释的模型来指导治疗决策。其次，深度学习模型在应用于高维基因组数据集时，尤其考虑到基因组改变数据固有的稀疏性和噪声特征，表现出过拟合的易感性。这种计算挑战常导致预测性能欠佳，并影响模型在独立验证队列中的普适性。

此外，现有的大多数框架未能系统地将已建立的生物学知识整合到其架构设计中，从而忽略了多年来在调控免疫治疗反应机制的生物学通路网络及其交互作用方面积累的认知。为解决这些根本性局限，作者开发了一种通路拓扑结构信息图表示（PathTIGR）学习框架，该框架将生物学通路网络拓扑结构知识与体细胞基因组变异信息整合为通路表示，以预测癌症免疫治疗反应。PathTIGR通过三个相互关联的组成部分将已建立的生物学关系明确纳入其计算框架，从而有别于传统的机器学习方法：捕获每个信号级联网络中体细胞基因组变异和功能破坏的通路图编码器；对复杂通路调控依赖性进行建模的Transformer模块；以及整合通路级表示以预测临床结局的多层感知机（MLP）。这种集成架构弥合了计算免疫治疗预测中高维基因组复杂性与机制性生物学理解之间的关键差距。通过设计，PathTIGR在提升患者分层预测准确性的同时，提供了关于治疗反应分子决定因素的机制性见解。这种双重重能力推动了精准医学原则的实施，并能够基于预测框架所识别的通路特异性脆弱点，对免疫治疗策略进行合理化设计。

来源：iNature

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aed6373

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