夜雨聆风
他们拥有孩童般清澈的眼睛，却背负着垂暮老人的衰老躯壳。这就是被称为“儿童版衰老”的罕见病—Hutchinson-Gilford早老症（HGPS）。这些住在老人身体里的孩子，每天都在与无情的死神进行残酷的赛跑。他们的生命往往在十几岁时，就因严重的心血管衰竭而戛然而止。长期以来，全球科学家都在竭尽全力修补这本“被诅咒的基因说明书”。
2026年7月1日，浙江大学良渚实验室的沈宁团队在Cell 旗下旗舰医学期刊 Med 在线发表研究论文，他们创新性地利用人工智能（AI）算法设计出了一把针对早老症的“万能钥匙”—新型反义寡核苷酸（ASO）药物 LM2556。实验结果令人振奋：该药物成功让早老症小鼠的寿命延长了惊人的 82.86%。而这篇里程碑式论文的诞生，还要从两年前一场触动人心的跨国会面说起。
缘起良渚：一个关于“第一位受益者”的约定
回溯到2024年9月，良渚实验室的湖心亭会议室里迎来了一批特殊的客人。国际早老症研究的拓荒者、世界早老症研究基金会（The Progeria Research Foundation，PRF）创始人Leslie Gordon 教授，携手基金会形象大使、意大利著名青年学者 Sammy Basso 专程造访。吸引这位国际顶尖学者目光的，正是沈宁团队的一项前沿探索：利用深度学习算法攻克早老症ASO（反义寡核苷酸）药物研发的世界级难题。物理距离没有阻隔学术的共鸣。在良渚实验室，Gordon 教授、沈宁研究员以及浙江大学附属儿童医院毛建华院长展开了一场从理论机制到临床转化的务实对谈。当听到 AI 设计的候选药物在疾病模型中展现出颠覆性的广谱疗效时，一旁默默倾听的 Sammy 深受触动。作为一名与疾病顽强抗争多年的早老症患者，他深知现有疗法的瓶颈与残酷。那一刻，他清澈的眼神中闪烁着热切而充满希望的光芒，动情地表示：我期待能成为这项突破性技术的首位受益者。
这场会面，不仅是学术观点的激情碰撞，更在沈宁团队的心中埋下了一颗加速奔跑、与时间赛跑的种子。不到两年后，这颗浸润了生命重托的种子，终于在 Med 上结出了果实。
从“修补”到“重塑”：一次治疗逻辑的跃迁
早老症患者往往在十几岁就因心血管疾病夭折。长期以来，治疗策略主要聚焦于“修补”：既然是法尼基化修饰出了问题，就用小分子药洛那法尼（Lonafarnib）去抑制相关酶，但其临床疗效有限且副作用较大；另一种思路是针对剪接错误，利用反义寡核苷酸（ASO）进行位点纠正。然而，沈宁团队敏锐地发现了现有研究的痛点：以往文献报道的ASO主要局限于经典突变（LMNA c.1824C>T）患者，而对于由非经典突变或ZMPSTE24缺陷导致的“加工缺陷型早老症”，已报道的ASO疗法往往束手无策。正是这一空白，成为了团队实现治疗逻辑“从修补到重塑”的突破口。能否设计一个“广谱”疗法，像一把万能钥匙解开所有的锁？
团队将目光投向了 LMNA基因的3'非翻译区（3'UTR）。这里就像是所有毒性蛋白转录本的“共同源头”，既包含了致病的早老蛋白（progerin），也包含了ZMPSTE24缺陷积累的异常前体（pre-lamin A），却唯独不包含对人体至关重要的正常蛋白Lamin C。靶向这里，可以通过转录本特异性降解异常前体pre-laminA和progerin，意味着可以在降低毒性的同时，保留正常的生理功能。
ASOMAR：给药物研发装上“导航系统”
图1. 基于ASOMAR算法预测ASO序列
愿景虽然美好，但ASO的序列筛选如同大海捞针，传统方法耗时耗力且成功率极低。为了让这把“万能钥匙”精准成型，沈宁团队自主开发了一个名为 ASOMAR 的深度学习框架。
如果说传统的筛选方法是拿着地图一寸寸用肉眼丈量，那么 ASOMAR 就是一套配备了高精度算法的“卫星导航系统”。在 ASOMAR 的指引下，研究人员精准锁定了位于 3'UTR 区域的第 2556 号位点，并成功设计出候选药物 LM2556。它能够特异性减少有害的 lamin A 相关转录本，同时维持 Lamin C 的正常水平。同时，特定的化学修饰增强了药物的组织穿透力，也极大降低了潜在的脱靶毒性。
从2D细胞到3D心脏类器官的“全链条”验证
图2. 靶向治疗早老症的ASO药物研发流程
科学的严谨在于验证。研究团队没有止步于简单的细胞实验，而是构建了一套从微观到宏观的完整证据链。在早老症患者来源的心肌细胞（iCMs）中，LM2556像一位技艺精湛的修理工，抚平了因毒素堆积而皱褶的细胞核膜，修复了紊乱的肌节结构，并显著降低了衰老标志物SA-β-gal的水平。更进一步，团队建立了三维心脏类器官模型，这是一个更接近人体心脏的复杂系统。结果显示，LM2556不仅能深入组织内部，还能有效纠正钙处理功能的异常—这是心脏能够有力跳动的关键。转录组学分析更显示：多达 3762 个因疾病失调的基因被重新“置位”回了健康状态。
当然，真正的考验在于体内试验。在LMNAG608G/G608G纯合早老症小鼠模型中，LM2556展现了卓越的治疗效果：它不仅显著改善了主动脉血管平滑肌的丢失和心肌纤维化，更重要的是，它极大地延长了小鼠的寿命。接受治疗的雄性小鼠中位生存期达到385天，雌性更是长达448天，相比对照组延长了82.86%。值得一提的是，在与其他已报道ASO药物的头对头比较中，LM2556在疗效和安全性上均表现出突出优势，且未观察到肝、肾毒性。
尾声：对逝者的告慰，对生命的交代
两年前在会议室里，Sammy 眼里的那抹光亮，至今仍清晰地印在我的脑海里。罕见病研究往往是一条孤独且漫长的路，但当一个鲜活的生命站在你面前，把对活下去的渴望寄托在你的实验数据上时，那种震撼是无以复加的。
这个“跨越两年的约定”，成了我们团队此后无数个通宵达旦、对实验数据反复论证的最佳动力。今天我们终于把这个数字（82.86%）带到了世界上，这是对 Sammy 的告慰，也是对所有早老症患者的一份交代。
— 沈宁 良渚实验室/浙江大学医学院附属邵逸夫医院 研究员
2020年全球唯一获批的针对性药物洛那法尼的适应症是：降低HGPS死亡风险，治疗加工缺陷型早老样核纤层蛋白病：包括杂合 LMNA 突变伴早老蛋白蓄积；纯合/复合杂合ZMPSTE24突变型疾病，虽具里程碑意义，但局限性显著。在此困境下，良渚实验室沈宁团队依托自研深度学习平台ASOMAR，成功设计出AI驱动的新型反义寡核苷酸（ASO）药物LM2556，从机制上彻底弥补现有疗法短板。LM2556不仅打破了海外核酸药物的专利壁垒，更填补了早老症广谱根治性药物的领域空白。在洛那法尼独木难支的临床现状下，这款AI核酸新药为早老症患儿带来了切实的生存希望，也为遗传性早老症疾病树立了“源头干预”的全新治疗范式。
—毛建华 浙江大学医学院附属儿童医院 院长
遗憾的是，年轻的学者 Sammy 没能亲自等到这款新药进入临床的那一天。但他眼中的光芒、对科学的信任，早已凝聚成了研究团队攻坚克难的火把。
用人工智能编织的这条“生命线”，不仅有力打破了国外药企的核酸药物 IP 壁垒，更为全球早老症儿童撑起了一片充满希望的蓝天。我们有理由相信，AI 驱动的核酸药物时代正加速到来，更多的生命奇迹正在路上。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
AI-driven therapeutic antisense oligonucleotide for processing-deficient progeroid laminopathies
Lin Lv (吕林), Chang Liu (刘畅), Lidan Hu (胡丽丹), Lefan Cai (蔡乐凡), Jinzhao Liang (梁今朝), Hanying Jia, Ningyuan You, Haoluo Xi (席颢洛), Yanhong Feng (冯艳红), Jingjing Wang (王晶晶), Zhekai Li (李哲凯), Qiuyang Yu (余秋阳), Gang Wang (王钢), Jin Zhang (张进), Hongguang Xia (夏宏光), Xudong Fu (傅旭东), Leslie B. Gordon, Jianhua Mao (毛建华), Zhihong Liu (刘志红), Ning Shen (沈宁)
Med, 2026, DOI: 10.1016/j.medj.2026.101193
志愿者招募与科研合作
为进一步拓展反义寡核苷酸（ASO）药物 LM2556 的临床治疗广谱性，让更多罕见病家庭看见曙光，良渚实验室沈宁课题组现面向社会公开招募相关基因突变的患者志愿者。
招募对象：
确诊或携带 LMNA 基因突变（特别是 Exon 11 之后的突变位点）的患者；
确诊或携带 ZMPSTE24 基因突变（导致早老症或相关罕见病）的患者。
团队将为符合条件的志愿者免费构建专属的“患者特异性 iPSC（诱导多能干细胞）细胞库”，该细胞库将直接用于 LM2556 的创新疗法研发与药效验证。
我们诚邀符合条件的患者及家属参与这项科研与临床转化工作，携手攻克罕见病。
参与方式/联系我们： shenlabgenomics@126.com
作者与课题组简介
浙江大学良渚实验室博士后吕林与刘畅为该论文的共同第一作者，沈宁研究员为通讯作者，本研究受国家自然科学基金（82450116和82502251）资助。
良渚实验室沈宁课题组围绕“组学与精准医学分析算法开发与应用”开展临床转化密切相关的研究，运用生物信息学数据整合分析与人工智能算法，并结合实验筛选平台进行药物研发与精准治疗。课题组目前有多项具有重要应用价值的课题正在推进，与医学专家主导的实验室保持合作，诚招具有实验生物、计算生物背景的博士后和研究助理。详细招聘信息见：https://person.zju.edu.cn/shenning，简历投递：shenningzju@zju.edu.cn
