ADA 2026 Poster下载丨全人源化ACVR2A抗体将减脂增肌从愿景变为现实-夜雨聆风

ADA 2026 Poster下载丨全人源化ACVR2A抗体将减脂增肌从愿景变为现实

近期举行的2026年美国糖尿病协会（ADA）科学年会明确展示了代谢研究领域范式的根本性转变：肥胖已战略性地超越传统血糖控制成为核心焦点，并全面融入更为广泛的心-肾-代谢（CKM）框架之中。随着基于肠促胰素的疗法确立了坚实的临床基础，竞争格局已然演变。专注于维持低体重的策略正成为优化整体身体成分及缓解治疗后反弹的关键机制。顺应这一临床需求，赛业生物在ADA 2026年会上展示了最新临床前数据，详细介绍了新型抗ACVR2A治疗候选药物的发现与验证过程，扫码即可下载Poster。

ACVR2A靶点背景与挑战

ACVR2A是TGF-β超家族中的关键II型跨膜受体，通过介导GDF8、Activin A等配体的信号通路，负向调控骨骼肌生长并促进脂肪积累，在调节肌肉生长、脂肪堆积及代谢稳态中发挥核心作用。该受体已成为治疗肌肉萎缩、肌少症、肥胖症及脂肪肝等代谢与肌肉疾病的极具潜力的治疗靶点。

然而，人和小鼠的ACVR2A蛋白具有超过99%的序列同源性。如此之高的同源性导致野生型小鼠产生免疫耐受，使用传统免疫方法难以针对人ACVR2A产生强烈的免疫反应，要想从免疫小鼠体内获得针对ACVR2A的天然抗体序列就会面临极大挑战。现有方法主要依赖于配体陷阱融合蛋白或非全人源抗体，这些方法存在免疫原性风险和选择性不佳的问题。因此，开发出全人源、高选择性的ACVR2A抗体，仍然是一个未被满足的临床需求。

抗体制备创新策略

为解决此类难题，赛业生物以HUGO-Ab^®全人源抗体小鼠为基础，整合完备的技术平台，启动了HUGO-Ab-eKO^®同源速敲计划。通过敲除小鼠体内与目标靶点同源的鼠源基因（即Acvr2a基因敲除），使全人源抗体小鼠能够更敏锐地识别人类靶点的独特表位，直接触发更强的免疫应答。

通过用人ACVR2A蛋白免疫HUGO-Ab-eKO小鼠，赛业生物制备了全人源化ACVR2A抗体，随后采用单细胞测序技术分离出抗原特异性B细胞。先导抗体在体外经结合能力、选择性及功能阻断作用验证，并在体内进行了药代动力学（PK）和疗效评估。

图1 HUGO-Ab‑eKO^®同源速敲技术流程

功能验证与药效评估

图2 使用Biacore进行动力学及亲和力分析

SPR传感图显示了抗体与ACVR2A-His的浓度依赖性结合。分析物浓度（nM）：250、125、62.5、31.25、15.63。监测结合和解离阶段以计算动力学参数和平衡解离常数（KD）。与对照IgG1（I期V区）相比，A0009 IgG1和A0040 IgG1均表现出更优的结合亲和力，并且对ACVR2A相较于ACVR2B具有更高的选择性

图3 不同配体下的ACVR2A-SBE-LUC报告基因检测

我们重建了两条信号通路以模拟组织特异性信号传导——①ACVR2A-ALK4-pSMAD2/3（模拟肌肉中的信号）：调节参与肌生成和生长的基因；②ACVR2A-ALK7-pSMAD2/3（模拟脂肪细胞中的信号）：调节参与脂质代谢和脂肪生成的基因。在配体刺激下，两条通路均导致pSMAD2/3依赖性的SBE-LUC报告基因激活，产生发光信号。A0009 IgG1和A0040 IgG1以浓度依赖性方式有效阻断通路激活，从而在类肌肉和类脂肪细胞环境中抑制报告基因的表达。它们的阻断谱与对照IgG1（I期V区）高度相似，表明在这两种细胞类型背景下对ACVR2A介导的信号具有相当的抑制活性。

图4 野生型C57BL/6N小鼠中的血清药代动力学参数（抗IgG检测法）

使用抗IgG检测方法，评估了三种抗体在野生型C57BL/6N小鼠中单次20mg/kg剂量下的血清药代动力学参数（t₁/₂, Cmax, AUC₀₋ₜ）。与对照IgG1（I期V区）相比，A0009 IgG1和A0040 IgG1均表现出更优的药代动力学特征。A0009 IgG1的半衰期是对照IgG1的2.4倍，表明其体内稳定性显著增强。其峰值浓度和总药物暴露量分别达到对照组的1.8倍和3.0倍，显示出更长的循环时间和显著更高的全身暴露水平。A0040 IgG1也显示出明显优势：其半衰期略长于对照组，而Cmax和AUC分别高出1.8倍和2.5倍，表明清除速度更慢，暴露量大幅提高。

图5 抗ACVR2A抗体改变DIO小鼠的身体成分

在DIO小鼠模型中，我们评估了不同抗体对体重和身体成分的影响。其中，A0040在降低总体重和脂肪量方面表现出的疗效最强，显著优于其他候选抗体。在增肌方面，A0009和A0040均显著优于对照抗体，表明这两种抗体能促进肌肉维持或增长。总之，A0040兼具强效的减重、减脂和增肌效果，而A0009在增肌效果方面尤为突出。两者均为具有进一步开发潜力的候选药物。

图6 CB-17 SCID小鼠中ACVR2A阻断后的握力测试

在雄性CB-17 SCID小鼠（6-8周龄，每组8只）中，分别皮下注射磷酸盐缓冲液（阴性对照）、对照抗体或候选抗体A0040或A0009，剂量为20mg/kg，每周一次，持续4周，并在实验终点评估握力以评价肌肉功能。结果显示，与PBS对照组相比，A0040和A0009均显著提高了握力（*p < 0.05， **p < 0.01），而对照抗体无显著效果。这些发现表明，A0040和A0009能有效增强CB-17 SCID小鼠的肌肉功能，是改善肌肉萎缩相关终点的有前景的候选药物。

总结

我们利用HUGO-Ab-eKO小鼠成功获得了一系列新型全人源ACVR2A抗体。先导抗体A0009和A0040具有亚纳摩尔级的亲和力、对ACVR2A优于ACVR2B的显著选择性以及良好的药代动力学特征。在DIO小鼠模型中，A0040显示出显著的减重和减脂效果，而A0009和A0040均能促进肌肉维持/增长。在CB-17 SCID小鼠中，A0009和A0040显著改善了握力，表明肌肉功能增强。这些抗体有效克服了当前疗法的关键缺陷。

我们的研究结果表明，A0009和A0040极具开发前景，可作为治疗代谢性与肌肉骨骼疾病的候选药物进行后续研究。