【模板110】全球孤儿药研究的可视化研究:基于文献计量学视角

引言

罕见病（Rare Disease）是指一类发病率极低的疾病。《中国罕见病定义研究报告2021》指出：新生儿发病率低于1/10000；患病率低于1/10000；或患者总人数少于14万人的疾病，可被定义为罕见病。此外，也有研究认为，全球患者占比达到6%–8%的疾病同样应纳入罕见病范畴。明确罕见病定义具有重要里程碑意义，不仅为临床诊断与治疗提供依据，也极大推动了相关药物（孤儿药）及治疗方法的发展。

孤儿药（Orphan Drug）孤儿药是用于预防诊断，治疗罕见病的一类药物，也称“罕见病药物”。虽然单种罕见病患者人数较少，但全球已发现超过7000种罕见病，累计影响数百万人。

据不完全统计：全球罕见病患病率约为4.5%；中国约有2000万罕见病患者。然而，目前多数罕见病仍缺乏有效治疗方法，孤儿药供应依然不足。这进一步凸显了孤儿药研究的重要性、必要性以及公共卫生价值。

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全球孤儿药发展历程

美国1983年，美国国会通过《孤儿药法案（Orphan Drug Act）》，旨在鼓励制药企业研发用于治疗罕见病的孤儿药。该法案：使美国成为全球孤儿药研发领先国家；对罕见病治疗及孤儿药发展具有划时代意义。欧盟2000年，欧盟提出“孤儿药认定（orphan drug designation）”概念，并明确：医学合理性（medical plausibility）；疾病罕见性（rarity）；医学显著获益（medical significant benefit）；作为孤儿药开发的三大标准。中国2018年，中国发布《第一批罕见病目录》推动了：罕见病药物审批数量增加；孤儿药商业化进程加快；显著改善了罕见病患者的用药需求。

目前，全球关于孤儿药的研究已广泛涉及政策研究，药物研发，药物可及性分析，临床应用等方面。随着基因测序，基因治疗，信号通路调控，等技术的发展，越来越多具有治疗潜力的孤儿药有望获批上市。

本研究以孤儿药相关已发表文献为数据来源，系统比较全球孤儿药研究取得的成果，并进一步探讨孤儿药研究热点；发展趋势；以期为未来孤儿药研究提供参考依据。

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二. 主要结果

1. 发文量分析

发文数量能够直观反映某一研究领域的发展现状。本研究统计了2000年以来中国知网（CNKI）和 Web of Science（WOS）中与孤儿药研究相关的文献。结果显示：共检索到相关文献3598篇；其中中文文献263篇，占7%；英文文献3335篇，占93%。（见图1）

图2显示了孤儿药研究领域的发文趋势。中文文献整体呈持续增长趋势：2023年发文量最高，共32篇。英文文献平均每年发文约136篇，其中2015年达到最高峰，共266篇。研究发现：英文文献的发展趋势大致以2015年为分界点。

在过去十年中：英文文献发文量明显下降；孤儿药研究进入相对缓慢发展阶段。

2. 作者合作分析

统计结果显示：中文文献共有249位学者参与孤儿药研究，其中：50位作者发文量 ≥ 3篇。根据普赖斯定律（Price’s law），这些核心作者在孤儿药研究领域具有较高集中度。作者合作网络如图3所示。

其中，中文文献发文量较高的作者包括：Bo Zhang（13篇）；Xin Liu（12篇）；Shuyang Zhang（8篇）；Shiwei Gong（8篇）等。英文文献共有503位学者参与孤儿药研究。作者合作网络如图4所示，包括：503个节点，600条连接线，网络密度仅为：0.0048。说明：作者之间整体合作联系较弱。英文文献中代表性作者包括：Simoens Steven（14篇）；Antoniu Sabina（8篇）；Cassiman David（7篇）等。总体来看：当前国内外孤儿药研究领域尚未形成大规模、具有高度影响力的核心学者团队，但部分研究团队已经初步形成，说明孤儿药研究领域未来仍具有较大发展潜力。

4. 国家合作分析

本研究对孤儿药领域的国家合作情况进行了分析。结果显示，全球共有63个国家和地区参与孤儿药研究，说明该领域具有较强的国际化特征。其中，美国和英国不仅发文量较高，而且中心性较高，表明两国在国际合作网络中处于核心地位，在推动全球孤儿药研究发展方面发挥了重要作用。

虽然中国在发文数量方面表现较突出，但其中心性为0，说明我国学者在国际合作网络中的连接作用仍相对不足，国际影响力有待进一步提升。目前，国际研究合作主要集中于欧美国家之间，而我国与国际高水平研究团队的合作仍需加强。

总体来看，加强跨国合作、促进资源共享和经验交流，将有助于推动孤儿药研发、政策制定及临床应用的发展，也有利于提升我国在全球孤儿药研究领域的学术影响力。

5. 高被引文献与突现分析

文献被引次数能够反映某一研究领域的整体发展状况，高被引文献通常代表该领域的重要知识基础；而“突现分析（citation burst）”则可识别在特定时期受到广泛关注的热点文献。

研究结果显示，中国高被引文献主要集中于：

• 我国孤儿药发展现状；
• 国内外孤儿药政策比较研究等方向。

例如，Zhang S 等研究指出：我国罕见病患者长期面临孤儿药可及性不足的问题，约有11%的罕见病治疗药物尚未纳入医保支付范围。相比之下，英文高被引文献更多关注：

• 孤儿药可及性（accessibility）
• 药物研发与再利用（drug discovery / repositioning）等内容。
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此外，近年来有多篇文献出现明显“突现”现象，其中《Access to Orphan Drugs: A Comprehensive Review of Legislations, Regulations and Policies in 35 Countries》受到持续高度关注。

这些高突现文献主要围绕：

• 孤儿药保障政策；
• 药物获取；
• 医保报销；
• 药品可及性等问题展开。

研究还发现，自2013年以来，越来越多国家开始建立孤儿药政策保障体系，并加强：

• 药价监管；
• 市场激励；
• 药物研发支持；

以提高孤儿药的可获得性和患者用药保障水平。

6. 关键词共现分析

关键词共现分析能够反映孤儿药研究领域的热点与核心方向。研究结果显示，中文文献共涉及287个关键词，英文文献涉及608个关键词，说明国际研究内容更加丰富。通过 CiteSpace 构建的关键词网络发现，“orphan drugs（孤儿药）”“rare diseases（罕见病）”“drug development（药物研发）”“accessibility（可及性）”“clinical trials（临床试验）”等关键词具有较高频率和中心性，处于研究网络核心位置。

这些高频关键词表明，目前孤儿药研究主要集中在药物研发、临床应用、药品可及性以及卫生政策评估等方面。其中，孤儿药可获得性、医保支付及临床试验是当前的重要研究热点。总体来看，孤儿药研究已逐渐从基础政策研究扩展到药物开发与临床转化，并呈现国际化、多学科交叉的发展趋势。

7. 关键词突现分析

关键词突现分析能够反映某一时期研究热点的变化趋势。研究结果显示，中国孤儿药研究热点经历了由“政策管理”向“临床应用与用药保障”转变的过程。近年来，“medication guarantee（用药保障）”“clinical trials（临床试验）”“affordability（可负担性）”和“accessibility（可及性）”等关键词突现明显，说明我国研究重点逐渐转向患者用药保障和临床转化。

英文文献方面，2000—2015年研究热点主要集中于“drug discovery（药物发现）”“molecular cloning（分子克隆）”及“clinical trials（临床试验）”，表明国际研究早期更关注孤儿药研发。近年来，“reimbursement（医保报销）”“availability（药物可获得性）”“coverage（医保覆盖）”“cost（成本）”及“access（获取）”等关键词持续突现，说明全球孤儿药研究已逐渐转向药品可及性、医保支付及患者经济负担等现实问题。

8. 关键词聚类分析

关键词聚类分析是基于关键词共现关系，对联系紧密的关键词进行分类。

本研究利用 CiteSpace 的 LLR（对数似然率）算法进行 K-means 聚类分析。结果显示：中文文献共形成10个聚类（#0–#9），Q值 = 0.6270；S值 = 0.7579；英文文献共形成9个聚类（#0–#8），Q值 = 0.7681；S值 = 0.9158；说明聚类结果具有较高一致性与可靠性。

中文文献研究热点

中文文献中较稳定的研究方向包括：treatment（治疗）；orphan drugs（孤儿药）；accessibility（可及性）；相关研究主要涉及：临床试验；用药保障；医保覆盖；药品审批；预算影响分析等。此外，中国研究特别重视孤儿药政策与激励机制研究，包括：政策比较；激励措施；研发支持；国际经验借鉴等。

英文文献研究热点

英文文献较稳定的研究方向包括：rare diseases（罕见病）；drug discovery（药物发现）；orphan drug designation（孤儿药认定）；clinical trials（临床试验）；研究重点主要集中于孤儿药研发；药品审批；医保报销；药物可及性等。同时，国际研究在：药物发现；受体机制；新药开发；等基础研究方面更具优势。总体来看中英文文献在临床试验和药物保障方面具有一致性，但中国更偏重政策与保障体系研究；国际研究更偏向药物研发与创新机制研究。

三. 讨论（简化）

本研究基于2000—2024年孤儿药相关文献，采用文献计量学方法，对发文趋势、作者与机构合作、国家合作、关键词共现及研究热点进行了系统分析。结果显示，近年来中国孤儿药研究数量持续增长，但整体研究仍以国外文献为主。当前研究主要涉及孤儿药可及性、临床应用、药物研发及用药保障等方向，中外研究重点既具有一致性，也存在明显差异。

研究共纳入3598篇文献，其中英文文献占93%，说明国际社会对孤儿药研究关注度较高。截至2022年，中国已有194种孤儿药上市，其中165种被纳入国家医保目录。尽管我国研究数量逐渐增加，但与欧美等发达国家相比，孤儿药研发与临床研究仍存在较大差距。目前，孤儿药研发面临患者数量少、临床试验困难、研发周期长、成本高以及技术风险大等问题。同时，基因治疗、病毒载体等前沿技术仍存在免疫排斥和脱靶效应等挑战。此外，部分研究成果更多以专利形式保护，而非公开发表论文，也导致相关学术文献增长放缓。

高被引中文文献主要集中于我国孤儿药发展现状及国内外政策比较研究。研究表明，中国约一半以上孤儿药仍依赖进口，说明我国在药物研发能力方面仍较薄弱。英文高被引研究则更多关注孤儿药可及性、药物发现及医保支付等问题。作者与机构合作分析发现，目前尚未形成全球范围内具有绝对影响力的大型研究团队，但国际机构之间已建立较成熟合作关系，而我国国际合作仍相对不足。

国家合作分析显示，孤儿药研究具有明显国际化趋势，美国和英国在国际合作网络中处于核心地位。相比之下，中国虽然发文量较高，但国际合作中心性较低。造成这一现象的原因包括：不同国家罕见病定义与监管政策差异较大，我国在基因编辑、单克隆抗体等关键技术方面与欧美仍有差距，以及孤儿药市场规模小、研发风险高等因素。

关键词分析表明，目前研究热点主要集中于孤儿药研发、临床试验、药物可及性、医保支付和卫生技术评估等方向。聚类结果显示，中外研究均高度关注临床试验与用药保障，但中国研究更加偏重政策制定、医保覆盖及激励机制，而国际研究则在药物发现、分子机制和创新研发方面更具优势。近年来，中国相继出台《罕见病药物临床研发技术指导原则》等政策，并通过缩短审批时间、增加资金支持等措施推动孤儿药研发，逐步建立了较完善的政策支持环境。

总体来看，孤儿药研究已形成从药物研发到临床应用及政策保障的完整研究体系。未来，我国应进一步加强国际合作，完善罕见病保障体系，加快原创孤儿药研发，提高药物可及性，并推动孤儿药研究向更高质量和国际化方向发展。