全球药品监管机构药品AI应用监管法规框架

表1　药品生命周期AI监管官方文件发布清单

注：1. EU, 《Artificial Intelligence Act》; 2. US WHO, Executive Order on the Safe, Secure and Trustworthy Development and Use of Artificial Intelligence; 3. FDA, Considerations for the Use of Artificial Intelligence To Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products Guidance for Industry and Other Interested Parties; 4. EMA, Guiding Principles on the Use of Large Language Models in Regulatory Science and for Medicines Regulatory Activities; 5. FDA, Using Artificial Intelligence and Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products; 6.EMA, Reflection Paper on the Use of Artificial Intelligence （AI） in the Medicinal Product Lifecycle; 7. WHO, Regulatory Considerations on Artificial Intelligence for Health; 8. Benefits and Risks of Using Artificial Intelligence for Pharmaceutical Development and Delivery; 9. ICH, Future Opportunities & Modernization of ICH Quality Guidelines: Implementation of the ICH Quality Vision from the ICH Quality Reflection Paper; 10. EMA, Multi-annual AI Workplan 2023—2028; 11. PIC/S, 2023—2027 Strategic Plan

AI涵盖多个学科和应用场景，术语被广泛使用，因此，AI定义需要予以特别强调。AI合理和普适的定义，不仅是确保监管确定性、促进国际融合协调和广泛接受的关键，同时也是适应AI领域技术快速发展的必要条件。AI的定义应与全球主要监管机构AI有关工作紧密对齐，基于区分AI系统与传统软件系统或编程方法的关键特征，并排除那些仅基于人类定义规则、自动执行操作的系统^［2］。欧盟EMA、美国FDA和WHO都提供了各自对AI的定义，虽有共通之处，但也有差异（见表2）。目前，我国药品监管体系的官方文件中尚未见对AI的定义。

表2　主要药品监管机构对AI的定义

欧盟EMA定义AI：欧盟《人工智能法案》是目前全球范围内关于AI的最高阶立法文件，对“AI系统”的定义强调AI系统的自主性和适应性，强调从输入中推断如何生成影响环境的输出能力，涵盖AI的广泛应用。

美国FDA定义AI：美国FDA更侧重AI系统的目标导向性，以及其在感知、模型抽象和推理方面的能力。FDA将ML作为AI的一个重要子集，强调数据在AI性能提升中的作用。ML侧重于从数据中自动提取特征并进行学习，目的是提高模型的预测和分类能力。ML通过算法对数据的统计特性进行分析，从而识别出模式和趋势，进而做出决策或预测。因此，ML多用于处理定量问题，尤其是在需要优化效率和精确度的场景中。与之相对，近年来广受关注的LLM则更侧重于非特征的泛化学习，通过DL算法理解和生成自然语言，不依赖于预定义的特征，而是通过自我学习迭代，捕捉语言的复杂性和多样性，从而在更广泛的应用场景中实现更深层次的交互和理解，在处理定性问题时展现出独特的潜力。

WHO定义AI：WHO将AI定位为计算机科学、统计学和工程学的交叉领域，强调算法或模型在执行任务和展示行为方面的能力。WHO对AI的定义突出了AI的学习能力，尤其是在没有明确编程的情况下通过数据学习的能力。此外，与FDA对AI的定义类似，WHO也明确强调ML。

综上，尽管上述AI定义中都强调AI的自主性和学习能力，但每个定义又各有侧重点：欧盟EMA的AI定义较为抽象，但更加全面；美国FDA的AI定义更为具体，且侧重应用；WHO的AI定义更强调AI的跨学科特性。各种定义反映了不同监管机构对AI应用的不同关注点和监管重点。监管部门制定AI监管政策时，应尽量考量各种AI定义的共性和差异。

药品全生命周期中，在药物研发、非临床研究、临床研究、上市生产、药品流通、合理用药、上市后药品安全监管等各环节的AI应用日渐成熟和多样化，也正在改变全生命周期的传统范式。有研究报道，美国FDA自1995年以来，已收到300多份含有AI元素的药品和生物制品申请，700多份支持AI的器械申请^［7］。

美国FDA在《在药品和生物制品研发中使用人工智能和机器学习》（《Using Artificial Intelligence and Machine Learning in the Development of Drug and Biological Products》），欧盟EMA在《关于AI在药品生命周期中使用的思考性文件》［《Reflection Paper on the Use of Artificial Intelligence (AI) in the Medicinal Product Lifecycle》］均对药品生命周期的AI应用进行了较为全面的阐述。

2.3.1　药物研发的AI应用

药物研发阶段，AI技术应用主要集中在药物靶标识别、选择和优先级排序、化合物筛选、药物设计等。AI通过分析大量的科学文献、基因组学、转录组学、蛋白质组学等复杂数据集，揭示生物靶标与疾病之间的关系，预测其在疾病路径中的作用。AI在化合物筛选中所展现出的预测化合物化学属性、生物活性、疗效和潜在不良反应等方面的潜力，有助于优化药物再定位和新药设计策略，一定程度上可提高药物发现效率，还可能通过预测分子的特定特征来指导药物的毒性预测，从而加速药物开发进程。

药物分子的设计和发现仅是药品生命周期中的一环。任何潜在的药物分子都必须经历非临床研究，包括体外实验和动物模型的体内研究，以及后续的临床研究，才能最终获得批准并上市。现阶段，AI在药物发现中的应用主要集中在提高分子设计和筛选的效率，其对整体药物开发效率的提升仍然受限于经典流程中的非临床和临床研究。

2.3.2　非临床研究的AI应用

非临床研究阶段，AI技术被应用于评估药物的药代动力学（PK）、药效学（PD）以及毒性。AI通过计算建模和模拟技术，可助力开发体内预测模型，探索机制模型。此外，AI在PK/PD建模中的应用，尤其是在处理复杂PK/PD数据分析方面，显示出提高非临床和临床应用准确性的潜力。

2.3.3　临床研究的AI应用

在临床研究领域，从优化临床试验设计、提高试验参与者的招募和保留，到改善数据收集、管理和分析，AI技术应用范围广泛。AI技术通过分析大量数据，为药物的安全性和有效性提供评价依据，同时在去中心化临床试验和利用真实世界数据（RWD）的试验设计中发挥作用。此外，AI技术在提高药物依从性、预测患者流失和不良反应、优化试验站点选择以及临床试验数据收集、管理和分析方面展现出其独特价值。

2.3.4　上市后安全监管的AI应用

药品上市后安全监管中，AI技术被探索用于处理和评估个体案例安全性报告（ICSRs），以提高对药品安全性问题的检测和理解。从自动化ICSR处理、案例评估到案例提交，AI技术的应用有助于提高报告的完整性和准确性，从而更好地理解药品的安全性档案。美国FDA于2024年5月推出新兴药品安全技术计划（emerging drug safety technology program，EDSTP），旨在促进AI在药物警戒（PV）中的使用^［8］。

2.3.5　药品先进制造的AI应用

在制药制造领域，AI技术应用不仅提高了过程控制、设备可靠性和吞吐量，还有助于监测制造过程中的早期预警信号，预防批次损失，并优化供应链管理。AI技术与先进的制造技术（如过程分析技术和连续制造）相结合，有望实现制药价值链的数字化和超链接，提高制造过程的控制和效率^［9,10］。

2.3.6　药品质量管理的AI应用

欧盟EMA和PIC/S的相关文件也关注了AI在质量管理活动中的潜能^［11,12］。在药品生产质量管理中，知识管理是确保药品安全性、有效性和一致性的关键环节。AI技术，尤其是LLM，通过整合和分析生产过程中的大量数据，能够从历史生产数据、质量控制记录、监管指南和实时生产监控系统中提取信息，以识别生产过程中的关键变量和潜在的质量问题。AI通过NLP技术，能够解析技术文件、操作手册和培训材料，从而确保生产团队能够快速访问到最新的操作程序和最佳实践。此外，AI技术还能够预测和识别可能影响产品质量的非预期因素，如设备故障、原材料变化或环境条件的波动。AI通过模式识别和ML算法，能够分析这些因素如何影响生产过程，并提供调整生产参数的建议，以维持产品质量。在质量审计和合规性检查方面，AI可以帮助识别潜在的合规风险，并提供整改措施的建议，提高监管效率^［13］。

目前，AI应用已从“解决问题”逐步扩展至“发现问题”的场景。传统AI技术，尤其是ML，主要聚焦于通过算法优化和特征工程来解决具体问题，如图像识别、语音处理和预测分析。随着LLM的兴起，AI应用范畴得到了进一步拓展，展现出发现问题的潜力。LLM通过DL和预训练技术，能够捕捉语言的细微差别和复杂性，识别出文本中潜在的问题和趋势，揭示出之前未被注意到的风险和机遇。

徐博，化学物理博士，现任某Biotech董事、AIDD/CADD部门负责人，省自然科学高级技术职称，市区两级海外高层次人才。主要研究生物计算及药物设计，特别是机器学习及AI驱动药物设计领域。曾赴欧美多所顶尖院校及科研机构从事博士后研究，主持开发AI小分子及大分子药物设计平台，为多领域研发管线进入临床提供计算支持，深耕PROTAC、ADC等药物设计方向。研究成果发表于Chem. Rev.、J. Chem. Phys.等知名期刊，多篇获评亮点及封面文章，兼任多个国际期刊同行评审人。协会特聘专家。