三维打印与生物可降解气道支架

Daniel Franzen and Lutz Freitag  Daniel Franzen：瑞士苏黎世大学医学院乌斯特医院；Lutz Freitag：德国黑默尔市 Oxygain 研究所

目录

42.1 引言42.2 三维打印气道支架 42.2.1 设计与制造流程 42.2.2 临床应用与结果 42.2.3 挑战与未来方向42.3 生物可降解气道支架 42.3.1 材料与降解机制 42.3.2 临床前及临床研究 42.3.3 未来方向42.4 结论

42.1 引言

中央气道阻塞（CAO）是一种危及生命的疾病，可源于多种恶性及良性疾病，引起呼吸窘迫，伴或不伴喘鸣样呼吸音，并损害生活质量。标准治疗包括植入硅酮或金属支架以维持气道通畅，最终可改善肺功能、呼吸困难、生活质量和生存率[1]。然而，这些传统支架存在显著局限性，包括移位、黏液堵塞、肉芽组织形成，以及需要进行定期随访性支气管镜检查或出现并发症时的挽救性支气管镜干预[2]。此外，此外，气道狭窄及其他需要支架植入的病变，其解剖和病理特征（包括狭窄程度、位置及动态特性）差异极大[3]。狭窄很少呈规则圆形且管径均匀，而市售几乎所有气道支架均为圆柱形，沿其周径和长度具有固定的扩张力。理想情况下，理想情况下，支架应仅在需要的部位施加对抗力，且力度恰如其分，以避免进一步组织损伤。正常气道与狭窄区之间的过渡应平缓渐进，避免陡变，以避免形成黏液积聚。应避免锐利边缘，以免引起额外的组织刺激。尤其在良性狭窄中，初始支架治疗后不久再置入另一枚更长的支架以应对支架诱发的并发症，这种情况并非罕见。针对上述诸多问题寻求理想气道支架的研究，已促使对新技术（如三维（3D）打印和生物可吸收材料）的探索，从而提供个性化和/或临时性解决方案，理想情况下还应兼具药物洗脱功能。

42.2 三维打印气道支架

快速成型技术（如高分子材料的三维打印）的应用丰富了介入肺病学的治疗手段。影像技术、材料科学、计算机辅助设计（CAD）构建和快速生产技术（如三维打印）的结合，使得能够创建完全定制化、患者特异性的气道支架，以适应个体解剖和病理需求。然而，在理想支架问世之前，仍需解决若干技术、生物学和法律问题[4, 5]。

42.2.1 设计与制造流程

从实验室到床边的整个过程包括以下几个步骤：

1. 影像学与数据采集： 三维打印气道支架的设计流程始于获取患者的计算机断层扫描（CT）数据。理想情况下，如支架置入前需先行肿瘤减灭和扩张术，则影像学检查应于术后进行。此外，支架相关尺寸可通过支气管镜测量获得，内镜医师的简单草图也很有帮助（图1）。目前的技术标准是，基于DICOM数据进行分割，并利用计算机辅助设计（CAD）构建患者气道的虚拟三维模型（图2），虚拟支气管镜可进一步辅助这一建模过程[6]。这提供了气道结构的详细概览。然而，影像数据本身并不能提供关于气道结构硬度和支架置入技术可行性的充分信息。支气管镜所提供的触觉信息无法被任何影像技术替代[5]。虽然有几种市售设备可测量距离和直径，但目前尚无仪器可测量或至少估计狭窄区域的收缩力（环向应力）或软化的气管软化节段的柔软度。曾尝试使用扩张球囊并根据压力表读数推算所需支架支撑力，但均未成功。两者之间没有明确的数学关系，球囊的特性对测量的影响大于组织硬度。目前，医生只能使用诸如“非常坚硬的狭窄”或“硬质支气管镜8号几乎无法通过”等简单描述。触摸同类支架后，医师得出的结论是：‘该支架的支撑力应已足够。

图1 内镜医师（DF）根据支气管镜检查所见绘制的草图，用于为一例49岁女性局限性支气管软化患者规划右主支气管内的三维打印支架。

图2 定制气道支架的计算机辅助设计（CAD）模型。

2. 规划与构建：固然，CT图像、虚拟支气管镜或医师草图提供了当前（往往甚至是在扩张前）的解剖信息，但设计者仍需结合前述支架扩张力的考量，预判支架置入后气道形态的变化。至关重要的一点是，经验丰富的介入肺病医师必须与生物医学工程师密切协作，共同设计出能最佳缓解气道梗阻的虚拟支架，并兼顾径向支撑力、柔韧性和防移位性能等因素。例如，若CT显示气管狭窄处直径为8mm，而正常气管直径为18mm，则置入8mm支架毫无意义；反之，若选择外径18mm的支架，则置入后可能无法展开，甚至撕裂组织。因此，医师必须找到合理的折中方案，并将其传达给负责构建支架的工程师。定制支架的主要优势在于其长度方向上可具有不同直径，而其理想形状和尺寸必须由支气管镜医师确定。此外，医师还需考虑该支架能否通过现有器械成功置入该患者体内。工程师则须将医师的设计需求转化为实际可生产且满足抗撕裂强度等机械要求的产品。

3. 生产：虚拟设计定稿后，CAD文件被传送至生产部门。生产方式可分为直接打印支架和注塑成型支架两类。在本章撰写之时，美国和欧洲各有一家公司（美国俄亥俄州克利夫兰的VisionAir Solutions，以及法国拉西奥塔的Novatech SA）提供经法律批准的定制硅酮支架服务，允许医师订购；两家公司均依据DICOM数据和治疗医师提供的示意图来创建用于生产的CAD文件（图3和图4）。亚洲或澳大利亚可能也有提供上述服务的公司。

图3 直接打印和注塑成型硅酮支架。（1）直接打印的实验性支架，（2）VisionAir Solutions生产的注塑成型硅酮支架，（3）Novatech SA生产的注塑成型硅酮支架。 

图4 根据图1草图和CAD设计制作的三维打印硅酮支架。

在直接打印方面，可采用多种三维打印技术，包括立体光刻、熔融沉积建模、数字光处理（DLP）和选择性激光烧结（SLS）。生物相容性材料如聚己内酯（PCL）、热塑性聚氨酯（TPU）或专用树脂[4, 5, 7-9]使得可用低成本打印机直接打印个性化气道支架。理论上，这种个性化支架的规划和生产可以在医院内数小时内现场完成[10]。然而，这些材料及其加工工艺均未获批准用于长期植入物。目前，只有医用级硅酮符合材料要求，其具有柔性、抗撕裂和组织相容性良好的特点。直到不久以前，直接打印硅酮还被认为是不可行的，但在过去五年中已取得实质性进展。多家公司提供改进的DLP打印机，可以用医用级硅酮打印复杂部件，例如Spectroplast Ltd.（瑞士苏黎世施利伦）和Lynxter（法国巴约讷）均在其网站上提供打印机和服务。其产品已通过测试并获得皮肤接触应用的批准。然而，迄今为止尚无公司拥有制造长期植入物的批准流程。这一状况可能很快会发生变化，但截至目前，这些直接打印的硅酮器械仍不得植入患者体内[11]。

在注塑成型方面，目前唯一合法的选择是向经认证的生产车间、使用经认证设备并采用注塑模具的公司订购定制支架。用于生产“常规”支架的典型注塑模具由不锈钢等金属制成。液态聚合物被注入模具并开始固化，该过程可能需要数分钟至数天。固化完成后打开模具，取出最终产品（气道支架）。在工业批量生产中，模具重新组装并重复使用，所有操作均在洁净室条件下进行。这种用于重复生产的金属模具设计和制造困难，因此成本非常高昂。然而，对于小批量生产，一种可行的替代方案是使用CNC铣削或三维打印，用其他刚性聚合物制作此类硅酮部件的模具。一旦治疗医师和工程师就支架尺寸和形状达成一致，便使用CAD文件首先制作一个中间三维模具，然后将其用于定制支架的注塑成型。遗憾的是，这一多步骤流程在规划阶段之外还需要数天的制造时间。最后，个性化支架在运往医院之前，还必须经过表面处理、清洁以及等离子体或环氧乙烷灭菌。毋庸置疑，这对呼吸困难的患者而言并非理想选择。在实际操作中，症状明显的患者往往先使用常规过渡性支架作为临时措施进行急性期治疗，然后再等待优化后的定制支架送达以供置入。

当然，最终责任由治疗医师承担，患者在接受个性化支架前必须完全知情同意。即使医师指定了特定支架设计，制造商也必须确保支架生产得当并满足医疗器械的基本要求[5]。获得批准的并非具体支架，而是整个制造流程。尽管指南不断更新，但监管机构在跟上三维打印快速发展的步伐方面仍面临困难。目前的相关建议比医学界所期望的更为保守。

4. 植入：大多数支架可使用常规的Tonn™ Novatech®支架置入器（Novatech SA，法国拉西奥塔）折叠，并通过硬质支气管镜放置。然而，非圆柱形、带分支的复杂支架置入颇具挑战性，原因在于气道解剖结构改变且缺乏专用的释放器械。一种替代方案是采用与支架一同定制生产的输送管（图5）。即使在用于研究新支架的动物实验中，对小动物进行支架植入也需要自行设计置入器[12]。上述技术的一个有趣特点是，不仅输送装置可以定制，公司还可提供第二枚（不一定无菌）支架作为试模。此外，还可以打印特定患者气道的柔性模型，用于术前练习定制支架的植入操作。这同时也是教学、培训和开发新型置入技术的宝贵机会（图6）。

图5 使用定制输送管释放三分叉定制支架。 图6：为练习定制支架植入而打印的患者气道三维模型，使用试模支架和改进的置入器械进行演练。

图6 为植入定制支架而计划的患者气道三维打印模型。使用试模支架和改进的置入器械进行释放练习。

42.2.2 临床应用与结果

虽有部分证据（包括动物研究）表明三维打印气道支架在处理复杂气道狭窄（包括移植后气道并发症、气管支气管软化及无法手术的恶性气道狭窄）中的可行性、安全性和有效性[4, 7, 13-15]，但目前尚无随机对照试验将传统器械与个性化器械进行直接比较，因此尚不清楚三维打印支架在何种情况下优于传统支架。据此，定制支架的适应证局限于无法通过传统支架治疗的独特和复杂气道狭窄或气管支气管软化[4, 7]。目前规模最大的体内研究来自Guibert等人，他们在10例解剖结构复杂的气道狭窄患者中应用了个性化三维支架[7]。10枚支架中9枚被证明与气道完全贴合，8例患者的呼吸困难、生活质量和肺功能均显著改善。

42.2.3 挑战与未来方向

在Guibert等人的概念验证研究中，40%的患者在三个月随访时出现并发症，包括黏液堵塞、移位和剧烈咳嗽[7]。目前，定制支架在几何形状和生物力学行为方面的设计潜力尚未被充分挖掘。图7展示了一些仅通过三维打印才能实现、传统制造方法则无法做到的示例。除了适应弯曲气道及直径和形状的快速变化外，打印支架还可通过改变壁厚和材料组分来实现扩张力的局部调节。在实验模型中，研究人员还采用附加的激光切割技术来影响环向强度，以开发出有助于提高咳嗽排痰效率的支架。此外，还可添加防移位支脚或用于封闭瘘口的密封环。然而，除了肉芽组织形成和移位之外，某些缺点并不能仅靠定制支架完美的解剖贴合来克服。黏液清除功能仍将受到损害，因为支架会影响纤毛清除。生物定植的发生是由于缺乏主动防御机制，对取出支架的检查显示其表面存在可供细菌隐匿的缺陷。瘢痕形成及其他不良组织反应无法完全避免，因为支架终究是异物，且目前对相关免疫反应的认识尚不完全。生物相容性远不止于“无细胞毒性”。因此，探索气道支架的替代材料或涂层似乎是合理的方向。目前，将机械性能定制的支架与表面修饰、药物洗脱特性、生物可降解性及时间依赖性适应（“4D打印”）相结合的研究方向前景广阔[5, 10]。

图7 定制支架选项示意图，用于处理非典型解剖或功能紊乱。

技术进步终将占据主导地位，进一步的设想也是合理的。术前预制患者特异性器械的传统方法在成本和时间方面面临挑战。认识到这些局限性，研究人员探索了创新解决方案，使术中定制气道支架成为可能，即在手术过程中根据患者独特的解剖结构进行调整。一种有前景的方法是使用形状记忆材料或热塑性聚合物，这些材料可暂时变形，并在受到热或湿气等特定刺激时恢复至其预设形态。通过在植入过程中使支架变形，使之贴合患者的气道几何形状，一旦释放后便扩张至其预设形状，从而实现定制贴合[16]。另一种技术涉及将三维打印设备集成到手术室中。通过利用患者特异性影像数据和先进软件，可在手术过程中按需生成并打印定制支架。这种方法消除了预制的需要，并允许根据术中所见进行实时调整。然而，如前所述，术中定制在成为临床现实之前仍面临重大的监管障碍[5]。

42.3 生物可降解气道支架

尽管三维打印支架为缓解复杂气道几何结构提供了个性化方案，但它们仍是气道内的异物，随时间推移可能引发并发症。由生物可降解材料制成的支架已成为一种前景广阔的替代选择，在提供临时支撑的同时，于完成任务后逐渐降解，从而避免了后续取出手术的需要。

42.3.1 材料与降解机制

为开发生物可吸收气道支架，研究者已探索了多种生物可降解聚合物，包括聚酯类（如聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物（PLGA））、聚二氧六环酮（PDS）、聚己内酯（PCL）、聚（三亚甲基碳酸酯）、含癸二酸的聚酐，以及酪氨酸衍生的聚芳酯[17, 18]。水解降解是生物可吸收聚合物（如PLA、PGA及其共聚物）分解的主要机制。在此过程中，水分子攻击聚合物链中的酯键，导致链断裂并生成较短的聚合物片段。水解降解速率受聚合物组成、分子量及环境条件（如温度和pH）等因素影响。此外，降解还可通过氧化、光降解或酶促机制发生。深入理解这些降解机制对于精准调控生物可吸收气道支架的降解曲线至关重要。通过精心选择聚合物组成和加工条件，并加入添加剂或涂层，研究人员可以调节降解速率，以确保在愈合期内提供最佳的结构支撑，同时将过早或过晚降解的风险降至最低。例如，PDS支架可提供长达5周的有效支撑，因而适用于短期应用（图8）。降解副产物必须仔细评估其生物相容性及潜在毒性。机体能否代谢并清除这些副产物而不产生不良影响，是开发生物可吸收气道支架的关键考量因素。深入理解这些降解机制及其临床意义，有助于研究人员进一步优化生物可吸收气道支架的设计和性能，从而为更有效、更安全地管理中央气道阻塞（CAO）奠定基础。

图8 生物可吸收气道支架随时间变化。（a）生物可降解支架释放后即刻，（b）植入后两周，（c）完全降解（消失）。（图片由Kaid Darwiche教授（德国埃森）提供）

42.3.2 临床前及临床研究

临床前研究已在动物模型中证明了生物可吸收气道支架的可行性和生物相容性[17, 19-21]。有趣的是，Chao等人首次成功将气道支架的生物降解特性与药物洗脱特性相结合，实现顺铂的稳定释放至少达5周[21]。Paunovic等人则更进一步，他们成功地在健康兔体内植入了定制的生物可吸收支架，支架在位7周后逐渐降解[8, 9]。此外，该团队还成功证明了其三维打印生物可吸收支架的药物洗脱特性，这标志着下一代四维打印医疗器械的问世。

在人体中评估生物可吸收气道支架的临床研究极为有限，但初步结果令人鼓舞[22-26]。最近，一项纳入47名患者的回顾性研究验证了ELLA-CS Ltd.（捷克共和国赫拉德茨克拉洛韦）制造的聚二氧六环酮自膨胀可降解支架的安全性和有效性[27]。

42.3.3 未来方向

局部药物释放无疑是任何生物可吸收或非生物可吸收植入性器械的重要特性，既可预防局部不良事件，又可发挥特定药物的治疗效应。例如，许多抗癌药物固有的生长抑制特性使其成为抑制再狭窄或肉芽组织生长的理想候选选择[28, 29]。另一方面，气道支架释放的抗生素可能通过抑制细菌定植或预防感染而提供优势。类似地，在Huvenne等人的研究中，多西环素释放支架显示出改善功能性内镜鼻窦手术后术后愈合的作用[30]。局部药物释放的另一应用见于免疫调节剂，如西罗莫司[31]、雷帕霉素[32]或地塞米松[33]，用于治疗或抑制气管狭窄。此外，可能还有其他兼具抗增殖和抗纤维化特性的药物，对狭窄形成具有潜在影响。有趣的是，近期动物模型中的研究表明，吸入性抗纤维化药物尼达尼布可通过抑制白细胞介素-8和血管内皮生长因子（VEGF）并激活组蛋白脱乙酰酶2（HDAC2）来减轻气管狭窄[34]。因此，尼达尼布洗脱气管支架是否可能表现出类似效果仍有待研究。

尽管对临床医生而言，为定制支架装载定制化的药物（如针对患者检出细菌的抗生素或特定抗纤维化药物）听起来极具吸引力，但必须认识到其中的监管问题。从监管机构的角度来看，这种高度定制化支架将不再被视为医疗器械，而是作为药品处理，并附带所有附加要求。

42.4 结论

三维打印和生物可吸收气道支架的发展代表了介入肺病学领域的重要进步，提供了个性化、患者特异性解决方案及临时气道支撑。近期研究开创性地引入了新型材料、增材制造技术和创新设计，以弥补传统支架的局限性。尽管挑战依然存在，介入肺病医师、生物医学工程师与监管机构之间的持续研究与合作，将在克服这些障碍并将创新技术引入常规临床实践中发挥关键作用。对理想气道支架的探索仍在继续，三维打印与生物可吸收材料的融合，可能为更有效、更安全地管理中央气道阻塞开辟道路，最终改善各年龄段患者的预后和生活质量。