【罕见病专题|模板141】从基因印记到精准治疗:20年普拉德–威利综合征研究路线图

引言

普拉德–威利综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）是一种由15号染色体15q11–q13区域父源基因表达缺失引起的罕见遗传病，全球患病率约为1/15,000～1/20,000，估计患者总数约40万人。根据遗传机制不同，PWS主要分为父源15q11–q13缺失、母源单亲二倍体（UPD15）和印记中心缺陷三种类型。其中，父源染色体缺失最为常见。

PWS具有典型且复杂的临床表现，包括新生儿肌张力低下、儿童期暴食、严重肥胖、生长迟缓、性腺功能减退、智力障碍以及行为和精神异常等。目前，临床主要依据症状进行初步判断，再通过遗传学检测确诊。

自1956年首次被报道以来，人们对PWS的认识不断深入。虽然目前尚无法根治，但通过早期诊断、多学科协作、生长激素治疗、饮食管理及行为干预等综合管理措施，患者生活质量已得到明显改善。然而，随着研究不断增加，PWS领域仍缺乏能够系统展示全球研究格局、热点演变及未来趋势的综合分析。

文献计量学能够利用可视化分析方法，系统展示某一研究领域的发展历程、研究热点及前沿方向。本研究基于Web of Science Core Collection数据库，对2002—2022年PWS相关文献进行文献计量分析，结合CiteSpace和VOSviewer绘制知识图谱，全面梳理全球研究现状，为未来基础研究和临床实践提供参考。

• 中文标题：2002—2022年普拉德–威利综合征文献计量学分析

• 该文2024年发表于Open Medicine

• IF（Impact Factor）≈ 1.6；JCR分区：Q2

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以下分为三个方面进行解读。

一.方法

2.1 Search strategy and data collection（检索策略与数据收集）

研究以Web of Science Core Collection（WoSCC）SCI-Expanded数据库为数据来源，系统检索2002年1月1日至2022年12月31日期间发表的PWS相关文献。

检索内容涵盖Prader-Willi syndrome及其历史名称、同义词等多个检索词，仅纳入英文Article和Review，排除会议摘要、社论、勘误、来信、撤稿及会议论文等文献类型。

所有文献于2023年7月17日完成下载，同时获取完整参考文献及相关信息，为后续文献计量分析提供数据支持。

2.2 Data analysis（数据分析）

研究采用多种文献计量软件开展分析：Microsoft Excel统计年度发文趋势，并建立回归模型预测未来发展趋势；VOSviewer分析作者、机构、期刊、关键词及合作网络；CiteSpace分析国家合作网络、文献共被引关系、聚类分析、时间线演化及关键词突现等内容。通过知识图谱可全面展示PWS领域的研究热点、国际合作情况及知识结构，为把握领域发展方向提供直观依据。

二.主要结果

3.1 Research trends in PWS（PWS研究趋势）

2002—2022年，Web of Science共收录1895篇PWS相关文献，其中原创研究占86%，综述占14%。

整体来看，PWS研究保持持续增长趋势，年发文量由2002年的50篇增加至2022年的150篇，年均增长率约5.7%。尤其2016年以来进入快速发展阶段，年均增长率达到9.3%，说明PWS已成为国际罕见病研究的重要热点之一。

3.2 Countries/regions and institutions（国家/地区与机构）

全球共有64个国家和地区开展PWS研究。

美国发文量位居世界第一，其次为英国、意大利、荷兰和法国。除发文优势外，美国和英国也是国际合作网络中的核心节点，在推动全球PWS研究合作方面发挥着重要作用。（Figure2a）

机构方面，美国University of Florida发文量最高，也是全球影响力最大的研究中心。此外，美国University of Kansas、加拿大University of Alberta、英国University of Cambridge以及荷兰Dutch Growth Research Foundation等均为该领域的重要科研机构。（Figure2b）

3.3 Authors and co-cited authors（作者与共被引作者）

研究共涉及7632位作者，其中104位作者发表论文不少于10篇，形成了较稳定的国际合作网络。(Figure2c)

其中，Merlin G. Butler是该领域最具影响力的学者，共发表99篇论文，被引用1487次，对PWS遗传学及临床研究作出了重要贡献。其他高产作者同样推动了PWS研究持续发展。（Figure 2d）

3.4 Journals and co-cited journals（期刊与共被引期刊）

共有605种期刊发表PWS相关研究。

其中：

• American Journal of Medical Genetics Part A
  发文量最高；
• Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
  不仅发文量位居前列，也是影响力最高的核心期刊之一。

共被引分析显示，Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism、American Journal of Medical Genetics Part A、Human Molecular Genetics、Nature Genetics等构成PWS研究最重要的知识来源。绝大多数核心期刊均属于JCRQ1或Q2，说明PWS研究整体具有较高学术水平。（Table 1）

3.5 References co-citation analysis（文献共被引分析）

研究共分析42024篇参考文献，构建了PWS领域知识基础图谱。聚类分析共形成12个主要研究主题，包括：

• PWS综合征
• 生长激素
• Schaaf-Yang综合征
• snoRNA
• 胃饥饿素
• 母源单亲二倍体（UPD）
• 腺样体/扁桃体切除术
• 衰老
• 猝死
• Necdin
• 催产素
• 异常行为

时间线分析显示，PWS研究经历三个发展阶段：第一阶段：重点关注胃饥饿素和UPD遗传机制；第二阶段：研究转向生长激素和催产素治疗；第三阶段：更加关注PWS分子机制、新型综合征及疾病管理。近年来，多篇经典文献持续保持高被引状态，成为推动PWS研究发展的重要基础。（Figure 3）

3.6 Keywords co-occurrence analysis（关键词共现分析）

关键词分析显示，出现频率最高的关键词包括：

• Prader-Willi syndrome
• Obesity（肥胖）
• Growth hormone（生长激素）
• Angelman syndrome
• Growth hormone treatment

关键词聚类显示，目前PWS研究主要形成三大方向：

① 遗传机制

重点关注：

• 基因组印记（Genomic imprinting）
• 母源单亲二倍体（UPD）
• DNA甲基化等遗传调控机制。

② 临床表现

重点关注：

• 肥胖
• 暴食（Hyperphagia）
• 胃饥饿素
• 催产素
• 自闭症谱系障碍
• 智力障碍
• 下丘脑功能异常。

③ 治疗策略

主要围绕：

• 生长激素缺乏
• 生长激素治疗
• 新型药物治疗等方向展开。

近年来，MAGEL2、催产素、罕见病管理、双盲试验、疾病风险及规范化管理等关键词持续升温，成为PWS未来的重要研究前沿。

三. 讨论

4.1 总体概况（General information）

本研究首次通过文献计量学系统梳理了2002—2022年PWS领域的发展历程。结果显示，过去20年PWS研究持续增长，近五年进入快速发展阶段。美国在发文数量、国际合作及学术影响力方面处于全球领先地位，形成了以美国、英国等国家为核心的国际合作网络。随着MAGEL2等关键基因的发现，PWS研究不断向遗传机制和精准医学方向发展。

4.2 研究热点与前沿（Hotspots and frontiers）

关键词和共被引分析表明，目前PWS研究主要围绕遗传机制、临床诊断及新型治疗策略三大方向展开。遗传亚型、DNA甲基化、基因印记等基础研究持续深入；肥胖、暴食、神经行为异常等临床问题受到广泛关注；而MAGEL2、催产素、胃饥饿素及精准药物治疗等新兴方向则代表了未来研究热点。

4.3 治疗策略（Treatment options of PWS）

目前PWS仍缺乏根治方法，治疗目标主要是改善症状和提高生活质量。生长激素（GH）治疗已成为标准治疗方案，可改善身高、生长发育及身体组成。近年来，针对胃饥饿素通路、催产素系统、二氮嗪及GLP-1受体激动剂等新型药物不断开展临床研究，为控制暴食、肥胖及代谢异常提供了新的治疗思路，但多数药物仍需进一步验证疗效和长期安全性。

4.4 研究局限性（Limitations）

本研究仅纳入Web of Science Core Collection数据库中的英文文献，未覆盖其他数据库及非英文研究；同时，2023年以后发表的最新成果未被纳入分析，部分新兴研究热点可能存在滞后。此外，新近发表文献引用次数较低，以及自引和地区差异等因素，也可能对文献计量结果产生一定影响。

对于很多人来说，普拉德–威利综合征（PWS）最直观的印象是“总是吃不饱”和“难以控制的肥胖”；但对于科研人员而言，它更是一种连接遗传学、神经内分泌、代谢调控和精准治疗的重要罕见病模型。

这项文献计量研究系统梳理了2002—2022年全球PWS研究的发展轨迹，也勾勒出该领域不断演进的科研版图。从早期聚焦15号染色体印记异常、UPD及MAGEL2等遗传机制，到深入探索胃饥饿素、催产素、生长激素以及GLP-1受体激动剂等新型治疗策略，PWS研究正逐步完成从“认识疾病”向“精准干预”的转变。与此同时，国际合作持续加强，基础研究与临床研究不断融合，为改善患者长期预后奠定了重要基础。

然而，目前PWS仍缺乏根治性治疗，暴食、肥胖、行为异常及终身管理等问题依然是临床面临的巨大挑战。未来，如何进一步揭示遗传缺陷与不同临床表型之间的关系，建立覆盖全生命周期的管理体系，并推动更多靶向治疗药物进入临床，将成为这一领域最值得关注的发展方向。

对于科研工作者而言，这不仅是一份全球研究图谱，更是一份未来研究路线图。真正值得关注的，不只是哪些成果已经取得突破，而是哪些关键科学问题仍未解决、哪些新兴方向正在快速崛起。谁能够率先打通基础研究、临床转化与精准治疗之间的壁垒，谁就有可能推动普拉德–威利综合征研究迈向新的阶段。

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