炸裂Nature!AI设计蛋白新工具——镭射枪(Raygun),开启蛋白质设计新思路!

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学习目标： 理解现代蛋白质设计的理论基石，建立从“功能”到“结构”再到“序列”的正确设计观。

蛋白质折叠问题与经典设计：

。回顾“CASP历史”以及蛋白质折叠问题的复杂性 。

。介绍David Baker实验室与IPD的设计哲学：以最终功能为导向，设计自然界不存在的全新蛋白质结构。

。讲解Rosetta软件的核心思想，理解其作为蛋白质设计基石的历史地位与方法论

模块二：核心AI模型原理与代码实现

学习目标：从原理和代码层面，彻底理解驱动现代蛋白质预测与设计的两大核心神经网络架构。

·基础工具与环境：

o掌握Numpy进行多维数组（Tensor）操作 。

o学习PyTorch的核心概念：张量、自动求导机制

o讲解服务器GPU与CUDA的基本工作原理，为后续的本地化部署打下基础。

·关键模型架构拆解：

oTransformer与Attention机制：深入讲解Transformer模型如何通过自注意力机制捕捉序列中的长距离依赖关系，并分析其如何被AlphaFold 2用于整合多序列比对（MSA）信息和空间几何信息，构成Evoformer模块的核心 。

o扩散模型 (Diffusion Model)：详细阐述扩散模型的前向加噪（Forward Process）与反向去噪（Reverse Process）的数学原理 。重点讲解该模型如何被应用于RFdiffusion，实现从高斯噪声中逐步生成结构合理的蛋白质骨架

代码实践：所有模型原理都将配合Jupyter Notebook进行代码实操，确保学员不仅理解理论，更能动手实现。

模块三：前沿设计工具链：原理、部署与应用

学习目标：掌握当前最高效的蛋白质设计“三要素”工具链，并完成本地化部署，具备独立开展计算设计的能力。

A. 结构生成 (RFdiffusion)：

功能详解：学习RFdiffusion如何从随机噪声中生成全新的蛋白质骨架 。

实操技术：重点讲解几种核心设计模式的应用场景与参数设置：

无条件生成 (Unconditional generation)：用于创造全新的拓扑结构。

基于骨架的生成 (Scaffolding)：在已有的结构骨架上进行延申或构建。

功能位点限定生成 (Inpainting)：在固定关键功能位点（如活性中心、结合界面）的前提下，生成包裹该位点的全新结构。

B. 序列设计 (ProteinMPNN)：o核心问题：讲解“蛋白质反向折叠 (Inverse Folding)”问题的挑战性，即如何为给定的骨架设计出能正确折叠的氨基酸序列 。o协同工作流：演示如何将RFdiffusion生成的骨架（Backbone）作为输入，利用ProteinMPNN设计出高稳定性的氨基酸序列，形成完整的“结构-序列”设计流程 。

C. 结构验证与功能拓展 (AlphaFold 3)：

o精度验证：学习使用AlphaFold 2/3验证由ProteinMPNN设计的序列，能否高精度地折叠回RFdiffusion所设计的初始结构 。重点讲解pLDDT和PAE图的解读，用于评估预测结果的置信度 。

o功能预测：介绍AlphaFold 3的核心突破——其预测能力已从单一蛋白质扩展到蛋白质、DNA、RNA、配体等多种分子的复合物 。探讨如何利用这一特性，初步评估设计的蛋白质与靶点分子的相互作用，为药物设计提供关键信息。

模块四：应用方向专题实战

学习目标：将前面学习的工具链应用到三个主流的生物医药研发场景中，解决具体问题。

总学习目标：通过三个独立的、项目驱动的专题，让学员完整地、端到端地执行计算蛋白质设计的流程。在课程结束时，学员不仅掌握了工具的使用，更能理解在不同应用场景下（酶、抗体、从头设计）的设计策略、关键考量和技术组合。

专题一：从头设计功能性Binder

技术流程：一个完整的综合性项目。学员将选择一个具体靶点，独立运用“RFdiffusion → ProteinMPNN → AlphaFold”的全套技术流程，从零开始设计一个能够特异性结合该靶点的全新小分子蛋白（Binder），完成一个标准化的de novo设计流程。

项目目标：执行一个完整的、工业界标准的de novo设计流程，针对一个选定的蛋白靶点，从零开始设计一个能够特异性结合其表面的全新小分子蛋白（Binder）。

核心概念：De novo设计、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、形状互补性、计算流程的端到端整合。

技术流程详解：

1.靶点分析与结合位点选择：

o选择一个感兴趣的靶点蛋白（如疾病相关蛋白）。

o分析其表面性质，选择一个适合作为结合靶点的区域（通常是相对平坦、具有一定疏水性的表面）。

2.基于靶点的骨架生成 (RFdiffusion)：

o此为设计的核心创造步骤。学员将学习使用RFdiffusion的功能位点限定生成 (Inpainting)模式。

o将靶点蛋白的结构作为固定的“环境”，RFdiffusion会在此环境的约束下，从噪声中“生长”出一个与靶点表面形状高度互补的全新蛋白质骨架。

3.序列填充与优化 (ProteinMPNN)：

o将上一步生成的最优骨架输入ProteinMPNN。

oProteinMPNN会为这个全新的骨架设计出能够稳定折叠的氨基酸序列，完成从“形状”到“化学本质”的转化 。

4.双重计算验证 (AlphaFold)：

o步骤一：单体验证。将ProteinMPNN设计的序列输入AlphaFold，预测其单体结构。验证该序列能否独立折叠成我们设计的形状（高pLDDT得分，且RMSD与设计模型低）。

o步骤二：复合物验证。使用AlphaFold-Multimer 预测设计的Binder和靶点蛋白的复合物。验证Binder能否如预期般结合到靶点的正确位置（低界面PAE得分）。

项目目标：针对一个给定的酶，通过计算方法，设计出具有更高热稳定性或催化活性的突变体，并提供一套可供实验验证的候选序列。

核心概念：适应性景观 (Fitness Landscape) ，定向进化 ，酶催化与过渡态理论 (Transition State Theory) ，计算诱变 (In-silico Mutagenesis)，折叠自由能 (ΔG)。

技术流程详解：

1.模板选择与结构准备：

o从蛋白质结构数据库（PDB）中选取一个具有已知结构和功能的酶作为改造模板。

o若无实验结构，将学习利用UniProt 寻找同源序列，并使用SWISS-MODEL 或本地AlphaFold进行结构预测，获得可靠的起始模型。

o使用PyMOL 或ChimeraX 分析酶的活性位点、底物结合口袋以及潜在的不稳定区域（如高柔性loop）。

2.计算突变扫描与稳定性预测：

o学习使用Rosetta等工具包中的能量函数，对酶的特定区域（或全长）进行计算饱和突变扫描。

o核心技术点是计算每个突变体相对于野生型的折叠自由能变化 (ΔG)。学员将学习如何解读ΔG值，以筛选出能够提升蛋白质热稳定性的有益突变。

3.催化性能的计算评估：

o对于活性位点附近的突变，将引入分子对接（Molecular Docking）方法，模拟底物或过渡态类似物与突变酶的结合情况。

o通过比较结合能、关键相互作用（氢键、盐桥等）的变化，来半定量地预测突变对催化活性（kcat/KM）的潜在影响。

4.候选突变体的筛选与组合：

o基于上述计算结果，学员将学习如何制定筛选策略，例如，优先选择同时提升稳定性且不损害（或提升）活性的突变。

o探讨如何组合多个有益的单点突变，以获得性能提升更显著的多点突变体。

项目目标：掌握计算辅助的抗体亲和力成熟（Affinity Maturation）流程，针对一个已知的抗体-抗原复合物，设计新的互补决定区（CDR）序列，以增强其结合能力。

核心概念：抗体结构域、CDR与框架区（FR）、抗原表位（Epitope）与互补位（Paratope）、抗体人源化、亲和力与特异性。

技术流程详解：

1.抗体-抗原复合物的结构分析：

o从PDB中选取一个抗体-抗原复合物结构作为起始点。

o利用可视化软件，精确识别构成结合界面的CDR loop，特别是贡献最大的CDR-H3。

o详细分析界面上的氢键、疏水作用、盐桥等关键相互作用，理解亲和力的结构基础。

2.CDR区域的序列设计：

o固定抗体的框架区和抗原结构，仅针对CDR区域进行序列设计。

o学员将使用ProteinMPNN等工具，在保持CDR loop骨架构象的同时，重新设计其氨基酸序列，以期发现能与抗原形成更优相互作用的新序列。

3.利用AlphaFold-Multimer进行复合物结构预测与评估：

o将新设计的CDR序列整合回抗体，形成一个完整的突变抗体序列。

o使用AlphaFold-Multimer 预测新设计的抗体与抗原的复合物结构。这是流程中最关键的一步。

o学员将学习如何解读AlphaFold-Multimer的输出结果，特别是利用PAE（Predicted Aligned Error）图来评估界面预测的置信度，判断新设计的抗体是否仍能以正确的模式结合抗原。

4.亲和力排序与候选筛选：

o通过比较不同设计方案的界面结合面积、预测的氢键网络、以及界面PAE得分等指标，对设计的抗体进行排序。

o筛选出1-3个预测结合能力最强、且结构最可靠的候选抗体序列。

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上午 理论讲解（第三、四阶段）

 第三阶段：细胞调控机制建模（Regulatory Modeling）

 核心目标：解决“为什么细胞会发生变化”，讲解细胞调控的底层机制，从表型识别深入到机制层面，明 确调控机制建模在药物研发中的核心价值。

 配套模型理论：细胞调控网络与机制推理模型（Regulatory Network Models），详细讲解Graph Attention Network (GAT)、Message Passing Neural Network (MPNN)、SCENIC、Gene Regulatory Graph、Protein Interaction Graph 的核心原理，阐述其核心结果（TF调控网络、基因因 果关系、蛋白互作机制），以及在药物靶点发现中的应用逻辑。

第四阶段：细胞动态预测（Dynamic Evolution）

 核心目标：解决“细胞下一步会走向哪里”，讲解细胞命运轨迹推演的核心逻辑，以及动态预测对药物研 发（如耐药、复发预测）的重要意义。

配套模型理论：结合细胞状态建模与调控机制理论，补充细胞动态预测的核心思路，衔接大模型驱动的细 胞语言模型基础，为下午scGPT、CellRank 2实操铺垫理论基础。

下午 实操演练（对应上午第三、四阶段理论）

 实操前置准备：图神经网络与动态预测工具包调试

1. Python 工具包适配：PyTorch Geometric（图神经网络）、CellRank（动态预测）工具包的安装与调试；

 2. 数据预处理复习：回顾上午理论相关的基因表达数据、调控关系数据的预处理方法。

 实操模型讲解（Python代码解析 + GPU服务器上机实操）

 1. 实操模型3：GAT（调控网络机制推理）—— 对应第三阶段理论，基于基因表达数据，构建基因调控 网络，识别关键调控节点，掌握机制推理的核心方法，理解其在药物靶点发现中的应用；

 2. 实操模型5：CellRank 2（命运与轨迹推演）—— 对应第四阶段理论，基于单细胞数据，推演细胞分 化轨迹，预测细胞未来状态，掌握动态预测的核心方法，贴合药物研发中耐药、复发预测的需求；

 3. 实操模型4：scGPT（基础大模型时代）—— 衔接第四阶段动态预测理论，基于基因表达数据，完成 细胞语言特征提取，预测药物扰动前后的细胞状态差异，掌握大模型在细胞动态预测中的基础应用。

上午 理论讲解（第五阶段）

 第五阶段：药物作用建模（Drug Perturbation Modeling）

 核心目标：解决“药物如何改变细胞命运”，讲解药物作用于细胞的核心逻辑，以及药物扰动建模在药物 研发全流程中的应用场景（筛选、联合用药、毒性预警等）。

 配套模型理论：生成式药物扰动虚拟细胞模型（Generative Perturbation Models），详细讲解 scDiffusion、Geneformer perturbation mode、CPA、ChemCPA、scGen、CellOT 的核心原理，明 确其核心结果（单药作用、联合给药、剂量反应、细胞未来状态预测），以及在药物筛选预实验、联合用 药预测、毒性预警、MOA机制解释中的具体应用。

下午 实操演练

 实操前置准备：药物扰动模型工具包调试 

1. Python 工具包适配：ChemCPA、scGen等药物扰动相关工具包的安装与调试；

 2. 数据准备：药物作用相关数据（药物剂量、细胞反应数据）的预处理与导入方法。 

实操模型讲解（Python代码解析 + GPU服务器上机实操）

 1. 实操模型6：ChemCPA（药物扰动预测）—— 对应第五阶段理论，构建药物扰动模型，预测不同药物 剂量的作用效果、联合用药反应，掌握虚拟筛选的核心能力，理解其在药物研发ROI提升中的作用； 

2. 补充实操：结合scGPT模型，预测药物扰动前后的细胞语言差异，衔接大模型与药物扰动建模的核心 逻辑，巩固上午理论与实操的联结。

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第一天

启程·洞见药物设计的微观世界 (Vision & Foundation)

上午：理论基石——计算药物设计的思想与方法

·模块一：药物发现的源头——为何蛋白质三维结构至关重要？

o经典方法：同源建模（Homology Modeling）的逻辑与应用

o前沿探索：从头建模（de novo Modeling）的挑战与突破

·模块二：锁定靶心——蛋白质活性位点的识别与意义

o探索药物与靶点的“钥匙-锁”关系

·模块三：分子之舞——优秀药物分子的关键结构特征

o解构小分子药物的构效关系奥秘

·模块四：CADD核心武器库概览

o分子对接（Molecular Docking）：预测分子间的“亲密接触”

o虚拟筛选（Virtual Screening）：在百万分子中“大海捞针”

o分子动力学模拟（Molecular Dynamics）：观测分子的动态行为

o其他前沿计算方法简介

下午：实战预备——可视化工具与数据解读

·模块五：解锁生命蓝图——蛋白质结构数据库（PDB）深度解析

o高效检索：精准定位你的目标蛋白

o信息解读：全面掌握PDB页面信息与生物学含义

o数据获取：标准数据的下载与管理

o破译密码：PDB文件格式的结构化解读

·模块六：PyMOL大师课——从入门到精通的分子可视化

o初识PyMOL：核心功能与界面导览

o基础操作：旋转、缩放、选择与着色

o高级渲染：绘制精美的蛋白/小分子表面图与静电势分布图

o成果展示：精准绘制相互作用图并制作引人注目的科学动画

第二天：构建·从序列到三维结构的创生 (From Sequence to Structure)

上午：同源建模专题——预测未知的蛋白质结构

·模块一：同源建模的原理与应用场景

o何时以及为何选择同源建模？

o揭秘同源建模背后的核心算法

·模块二：Swiss-Model实战工坊

o第一步：通过BLAST等工具寻找最佳同源模板

o第二步：序列比对的艺术与技巧

o第三步：精准选择决定模型质量的蛋白模板

o第四步：自动化与手动搭建蛋白三维模型

o第五步：模型质量的生命线——拉曼图（Ramachandran Plot）分析与解读

o第六步：模型的迭代优化与精修

·案例演练：以新冠病毒Spike蛋白序列为例，从零开始构建高质量三维结构模型，并进行全流程质量评估。

下午：小分子设计与数据库探索

·模块三：ChemDraw化学绘图实战

o从零开始，构建任意复杂的小分子结构

o一键计算：快速获取分子量、clogP等关键理化性质

o挑战练习：灵活构建大环分子、氨基酸、DNA/RNA片段等特殊结构

·模块四：探索海量的小分子化合物库

o主流数据库巡礼：DrugBank, ZINC, ChEMBL的特色与高效使用技巧

o特色资源探索：天然产物与中药成分数据库的挖掘与应用

第三天：对接·分子间的识别与结合 (The Docking Dance)

上午：分子对接的理论核心

·模块一：解密分子对接的黑箱

o核心原理：计算机如何模拟分子的结合过程？

o对接类型：刚性、半柔性与柔性对接的分类与选择

o评价标准：深入理解不同打分函数（Scoring Function）的物理意义

·模块二：常规分子对接流程实战

o配体准备：药物小分子的能量最小化与构象优化

o受体准备：蛋白靶点的预处理（加氢、去水、修复残基）

o定义靶点：受体结合口袋（Grid Box）的精确计算

o执行对接：运行高效的半柔性对接任务

下午：对接结果的深度分析与验证

·模块三：结果评估的多维视角

o黄金标准：与晶体结构（co-crystal structure）构象进行对比验证

o能量视角：从结合能与打分函数值评价结合强度

o聚类分析：洞察配体在口袋中的优势结合模式

o决策时刻：如何科学选择最优的结合构象？

·模块四：探索不同的对接策略与软件实现

第四天：进阶·柔性对接与虚拟筛选 (Advanced Docking & Screening)

上午：柔性对接——更真实的分子识别模拟

·模块一：柔性对接的核心流程

o配体的精细化准备与构象生成

o受体准备的特殊考量

o关键一步：定义需要柔性处理的氨基酸残基

o重新定义格点：适应受体柔性的计算盒子

o执行计算并进行结果分析与评估

·模块二：策略选择——半柔性 vs. 柔性对接

o深入比较两种方法的优缺点与适用场景

·模块三：柔性对接的替代实现方案

下午：高通量虚拟筛选——从海量分子中发现先导化合物

·模块四：药物发现的加速器

o小分子文件的“语言”：SDF, MOL2等格式的理解

o瑞士军刀OpenBabel：精通小分子格式的批量转化与处理

·模块五：基于对接的虚拟筛选实战

o流程构建：设计一套完整、高效的虚拟筛选工作

o准备阶段：靶点蛋白的选择与百万级化合物库的获取

o执行阶段：自动化运行高通量对接任务

o结果分析：如何从海量结果中筛选出高潜力的“Hits”分子（Hit Identification）？

第五天：拓展·探索非经典分子相互作用 (Expanding the Horizon)

上午：特殊分子体系的对接挑战

·模块一：小分子-小分子对接

o超越蛋白靶点：探索小分子间的相互作用（例如：药物-糖类）

o独特的结构预处理与对接策略

o案例分析：以糖-小分子对接为例，解读结果并展示

·模块二：蛋白-核酸对接

o探索基因调控与药物干预的奥秘

·模块三：蛋白-蛋白对接（PPI）

otackling a new frontier in drug discovery

下午：QM/MM计算——融合量子化学与经典力学

·模块四：量子化学（QM）基础入门

o理论核心：薛定谔方程的启示

o方法概览：从半经验、HF到后HF方法

o中流砥柱：密度泛函理论（DFT）简介

·模块五：Gaussian计算入门示例

o从分子构建到单点能计算

o结构优化与振动分析

o探索化学反应：过渡态搜索与势能面扫描

·模块六：QM/MM在生物体系中的应用实例分析

o看QM/MM如何精确模拟酶催化反应等复杂过程

第六、七天：升华·分子动力学模拟与自由能计算 (Dynamics & Energetics)

第六天：驾驭Linux与GROMACS——开启MD模拟之旅

·上午：Linux系统基础

o迈入高性能计算的门槛：Linux系统简介

o效率倍增：常用核心命令实操

o软件安装：以GROMACS为例，掌握Linux环境下的程序部署

·下午：MD实战一：溶剂化环境中蛋白质的动态行为

o目标：全面掌握并亲手操作分子动力学模拟的完整标准流程（力场选择、构建体系、能量最小化、平衡、生产模拟）。

第七天：MD高级应用——配体结合与能量计算

·上午：MD实战二：蛋白质-配体复合物的动力学模拟

o挑战：学习处理非标准残基（如药物分子）的力场参数化与拓扑文件生成。

·下午：从模拟到定量——MD轨迹分析与自由能计算

o分析模块：掌握RMSD, RMSF, Radius of Gyration等常用分析方法

o定量模块：初步接触蛋白-配体结合自由能的计算方法（如MMPBSA/GBSA），定量评估结合强度

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AIDD 概述与药物数据库 & Python 环境工具

1.AIDD 人工智能辅助药物设计概述（0.75h） 

·传统药物研发痛点，AIDD 发展背景，小分子药物、抗体 / Nanobody 生物药 AI 研发场景，AI 在药物研发全流程介入位点

·AIDD 技术栈总览：传统机器学习、GNN、NLP 生成模型；课程框架：小分子 + 生物药双主线介绍

2.Python 环境搭建与包管理（0.75h） 

·Anaconda、VSCode、虚拟环境、pip/conda 镜像源配置；AIDD 生态库介绍

3.科学计算库基础（1h） 

·numpy、pandas 分子数据清洗，matplotlib 绘图，requests 网络爬虫

4.药物公开数据库体系（0.5h） 

·ChEMBL、PubChem、KEGG、ChEBI、BiGG；DeepChem & MoleculeNet 数据集。

抗体 / Nanobody 相关数据库简单引入（SAbDab 等）

1.AIDD 虚拟环境搭建，库安装调试

2.多数据库批量获取小分子数据：KEGG、ChEBI、PubChem、ChEMBL、BiGG 接口调用

3.DeepChem 安装、MoleculeNet 数据集下载与预处理

小作业：批量下载靶点活性分子，输出 csv 数据集

第二天

传统机器学习辅助药物设计

理论部分（3h）

1.机器学习基础理论（1h） 

监督 / 无监督 / 强化学习；决策树、SVM、朴素贝叶斯、CNN；药物任务：分类（毒性 ADMET）、回归（活性预测）

2.模型评价指标（0.75h） 

分类：准确率、精确率、召回率、F1、ROCAUC；回归：MAE、MSE、R²；交叉验证；药物数据集过拟合、数据偏差问题

3.分子表征与化学信息学（1.25h） 

SMILES、分子指纹、分子描述符、化合物相似性；RDKit 原理；分子构象、RMSD、子结构匹配

实操上机（3h）

1.scikitlearn 完整模型训练、评估、交叉验证流程

2.RDKit 实操：分子读写、绘图、描述符 / 指纹计算、相似度、子结构检索、构象生成与 RMSD

3.项目实战 

实战 1：Lipinski Ro5、ADMET 规则分子筛选

实战 2：Tanimoto 相似度配体筛选

实战 3：分子指纹化合物聚类

实战 4：机器学习生物活性预测

实战 5：分子毒性预测模型构建

第三天

图神经网络 GNN 辅助药物设计

理论部分（3h）

1.图神经网络基础（1.5h） 

图数据表达：小分子、蛋白复合物；节点 / 边 / 图级预测任务；PyG/DGL/TorchDrug 框架；消息传递，GCN/GAT/GIN 原理

SMILES 转分子图、蛋白配体复合物图构建逻辑

2.GNN 药物领域任务（1.5h） 

小分子毒性、属性预测；蛋白配体相互作用预测；拓展：GNN 在抗体、Nanobody 结构预测、CDR 区建模的应用思路；数据集不平衡问题

实操上机（3h）

1.PyTorch+PyG 环境调试，图数据集基础操作

2.实战 1：DeepChem 图卷积实现分子特征提取与属性预测

3.实战 2：PyG 构建分子图数据集，GNN 分子毒性预测

4.实战 3：蛋白配体相互作用预测 

蛋白配体复合物构建 PyG 图数据集；GIN 模型搭建与相互作用预测

第四天

NLP 大模型辅助药物化学

理论部分（3h）

1.药物领域 NLP 基础（1.5h） 

·序列向量表示，RNN、Seq2Seq、EncoderDecoder、Attention、Transformer；SMILES 分子语言、化学反应文本表示

2.深度生成模型（1.5h） 

·VAE/GAN/RNN/Transformer 分子生成；化学反应预测；分子 BERT 预训练；抗体序列生成、Nanobody CDR 序列设计的 NLP 模型思路

实操上机（3h）

1.PyTorch 与 Transformer 模块调试

2.实战 1：Seq2Seq 无监督分子表示学习

3.实战 2：Transformer 化学反应表示

4.实战 3：NLP 化学反应分类

实战 4：BERT 实现化学反应产率预测

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