周末文摘 | 人工智能医疗器械软件功能预定变更受控计划

2024 年12 月，FDA 发布PCCP 定稿指南^[14]。FDA 认为，与指南草案相比，适用于PCCP的变更类型和PCCP 所需组成部分方面，定稿指南基本与指南草案一致。最值得注意的变化是标题，行业指南适用范围已扩展到涵盖AI-DSF，而不仅是被称为ML 的AI 子集。FDA 将AI 定义为“基于机器的系统，该系统可以针对一组人类定义的目标，做出预测、建议或决策，对真实或虚拟环境产生影响。”ML 定义为“一套可用于训练AI 算法的技术，用于提高基于数据的任务性能”。与定稿指南的标题变化一致，指南草案中提及的ML-DSF 已被AI-DSF 所取代，后者现在被定义为“实现AI 模型的设备软件功能”，定稿指南没有提及ML 模型。

PCCP 是美国国会依据2022 年《食品和药品综合改革法案》（Food and Drug Omnibus Reform Act of 2022， 以下简称《FDORA 法案》）建立的一种机制^[16-17]。依据《FDORA 法案》第3308 节，允许对通过510(k)或PMA 上市的医疗器械进行上市后变更， 而无需提出补充申请。条件是相关变更必须符合PCCP，医疗器械在没有任何更改的情况下仍然安全有效；如果是通过510(k) 批准的医疗器械，则变更后的医疗器械与原产品实质上等同。

PCCP 必须作为原始上市申请的一部分提交，并获得FDA 批准。FDA 可要求PCCP 计划包括根据PCCP 对医疗器械进行变更时的安全和有效使用标签说明、医疗器械未按预期功能运行时的通告，以及根据PCCP 计划所做更改的性能要求。依据《FDORA法案》，根据PCCP 变更的通过510(k) 已获批医疗器械不能用作对标器械（predicate device）；只有最初获得FDA 批准的医疗器械版本才能用作对标器械。

PCCP 旨在简化医疗器械上市后的变更。申办方可以将PCCP 作为上市前申请材料的一部分，叙述在医疗器械上市后进行某些类型医疗器械修改的方法。如果FDA 认同PCCP，就可以在不提交补充上市申请的情况下开展相关变更。

如图1 所示，PCCP 有利于理顺采用AI 的医疗器械上市后变更，加快产品迭代、发展。尽管PCCP 可以处理很多类型的上市后医疗器械变更，但FDA 认识到，软件开发是一个迭代过程，软件开发人员将不断尝试改进和更新设备。因此，定稿指南以FDA 的承诺为基础，通过开发和应用创新方法来监管AI 医疗器械。

定稿指南阐述了适合纳入PCCP 的AI-DSF 上市后变更的范围，变更必须在医疗器械的预期用途范围内，同时保持适应症不变，才能纳入PCCP。但定稿指南预留了余地，指出“对涉及适应症的某些变更”，可能适合纳入PCCP。对AI-DSF 的变更， 可能适用于PCCP 的情况包括对输入、输入源、兼容性和互操作性的变更。然而，定稿指南指出，FDA 将根据医疗器械的“风险- 获益特征”，视具体情况评价PCCP，以决定拟采用的变更是否可在上市申请中获得批准。定稿指南同时指出，某些变更可能适合纳入一种医疗器械的PCCP，但可能不适合纳入另一种医疗器械的PCCP ；还鼓励申办方在提交PCCP 之前通过Q-Submission 计划与FDA 联系，以获取FDA 的反馈意见，了解拟议变更是否适合纳入PCCP，以及纳入PCCP 需要的信息。

与指南草案一致，定稿指南的立场是PCCP 仅适用于以下提交类型：原始PMA、模块化PMA、180 天PMA 发补、进度面板跟踪PMA 发补、实时PMA发补（仅在FDA 同意可以实时审查的情况下）；传统510(k)提交， 简化510(k) 提交；原始De Novo 请求。

定稿指南将特殊510(k) 排除在外。事实上， 用于510(k) 申报的电子提交系统（electronic submission template and resource，eSTAR） 不允许将PCCP 纳入特殊510(k)^[18]。但可以通过特殊510(k) 提交对先前授权的PCCP 的变更，eSTAR 建议制造商以附件形式提交PCCP的完整副本和删除部分。

定稿指南强调建立质量体系的重要性，指出FDA“在具体情况下，可能会根据制造商监管历史中证明未能遵守质量体系法规的结果，暂不批准在510(k) 中提交的PCCP。”特殊510(k) 指南中也有类似限制，如果制造商在最近的质量体系检查后收到显示存在违规事项的检查报告，而该检查报告确定“与设计变更相关的设计受控意见”，则不应提交特殊510(k)。但定稿指南并未说明，如果制造商已证明未能遵守设计受控，特别是与设计变更相关的设计受控，FDA 是否也会拒绝接受PCCP。

定稿指南明确PCCP 应包含变更说明、《变更方案》（Change Proposal）、影响评价等方面的要素。

3.3.1 变更说明

变更说明应阐述计划的变更和性能规格。FDA 建议在PCCP中只包含“有限数量”的变更。说明应足够具体，以便按照《变更方案》规定予以核实、验证。制造商除了说明变更是手动执行还是自动执行外，还应包括以下细节：①最终用户为实施变更所需的所有措施。②实施时间安排。③在安装基础上的实施范围和预期标签说明更改的引用信息。

3.3.2《变更方案》

《变更方案》应说明开发、验证、确认和实施变更说明中所述变更的方法。制造商应制定与其质量体系相一致的《变更方案》，并应遵循其风险管理程序。FDA希望《变更方案》涵盖4 个要素，包括：①数据管理规范；②再训练规范；③性能评估方案；④更新规程。在审查PCCP 时，FDA还可能会要求提供更多资料。

对于大多数制造商，核实、验证方案可能仅包括根据预先确定的可接受标准开展性能评估，需要从其开发计划中提取数据管理规范和再训练规范。更新规程的核实、验证可与性能测试分开进行，并应纳入PCCP 的《变更方案》部分。此外，最终用户的更新规程和培训也需要加以解决。

数据管理规范应包括制造商计划如何获取和使用训练、调整和测试数据，以支持所有AIDSF变更。FDA 提供了这3 个数据集的定义。尽管数据科学家有时将调整数据集称为“验证数据集”，但FDA 鼓励使用与《FDA人工智能术语表》（FDA Digital Health and Artificial Intelligence Glossary – Educational Resource）一致的术语^[19]。测试数据应独立于训练和调整数据，并来自代表预期使用人群的多个场所。

再训练规范应确定“再训练过程的目标”，说明AI 模型和AIDSF变更，并确定所有“再训练的触发因素”。

性能评估方案应包括针对所有AI-DSF 变更分别计划的核实、验证活动，以及包括所有计划修改的总体核实、验证活动。这将确保所有AI-DSF 变更都不会对医疗器械的整体性能产生不利影响。《变更方案》应明确指出，“如果在特定变更的性能评估中出现无法解决的故障（如未达到特定变更的预定可接受标准），则将用文件记录故障，同时将不实施特定变更”。定稿指南明确指出，只有在遇到“无法解决的故障”的情况下，才不应实施变更；如果故障可以解决，则可在重新测试后实施变更。此外，“如果故障的根本原因分析表明与PCCP 的具体方面无关”，则故障不会被视为无法解决。在这种情况下，可以再次开展性能测试。

更新规程应包括如何实施AI-DSF 变更并将其传达给最终用户，所需的标签说明变更计划和向最终用户提供的培训。定稿指南增加了有关更新医疗器械唯一标识（unique device identification，UDI） 的信息，作为医疗器械新版本时计划标签变更的一部分。此外，定稿指南建议《变更方案》包括制造商的“上市后监督（post-market surveillance，PMS）计划和程序”，这反映了指南草案建议的“真实世界监控”的变化。定稿指南还补充表示，如果医疗器械未按照授权的PCCP 发挥预期功能，这类产品PMS 计划和程序可包括真实世界监控和通告要求。PMS 计划和程序是ISO 13485 ：2016《医疗器械- 质量管理体系- 用于监管目的的要求》（ISO13485 ：2016 – Medical Devices – Quality Management Systems – Requirements for Regulatory Purposes） 的一项要求， 被纳入FDA 的质量管理体系法规。PMS 计划和程序要求制造商从各种来源采集信息，评估数据趋势，并将数据整合到产品开发、风险管理和设计更新中。这种措辞上的变化似乎暗示了一种更为正式的监测方法，以确保经过改良的AI 医疗器械仍然安全有效。

FDA 建议，PCCP 应包括一个可追溯性表格，其中包含所有拟采用的AI-DSF 变更，以及上述4 项要素在《变更方案》中的位置。

3.3.3 影响评价

影响评价记录实施AI-DSF的获益- 风险，以及针对已确定风险的缓解措施。影响评价应将单独实施每项变更的医疗器械版本与未实施变更的医疗器械版本进行比较，具体包括：①逐项讨论所有变更的获益和风险，包括危害风险和意外偏倚。②讨论在《变更方案》中提出的核实、验证活动如何继续合理地确保医疗器械的安全性和有效性。③讨论一项变更的实施如何影响另一项变更的实施。④说明实施所有变更的累积影响。

定稿指南在讨论修改的获益和风险时还涵盖了意外偏倚。指南指出，影响评价可以是一份独立的文件，也可以纳入制造商的风险评价，还可以包含在《变更方案》中。此外，指南还提到组合产品，指出影响评价应涉及医疗器械变更对生物药成分或药物成分部分的影响，并在指南的附录B 中包含了一个组合产品示例。

当FDA 授予包含PCCP 的医疗器械上市许可时，将在授权书中以标题和版本号引用PCCP。PCCP 的详细信息将向公众公布，即PMA 安全性和有效性文件(safety and effectiveness document) 摘要和批准令、510(k) 摘要、De Novo 决定摘要。FDA 建议视实际情况公布有关PCCP 的以下信息：计划变更、测试方法、验证活动和实施前需符合的性能要求，以及用户将通过何种方式获知变更的实施情况。偏离授权的PCCP 并在未获得上市批准的情况下实施的变更，可能会使医疗器械被视为“掺杂使假和冒牌”，触发FDA 采取执法行动，包括强制收缴。

如果需要修改PCCP，必须在实施修改之前向FDA 提交经修订的PCCP，以获得授权。如前所述，在提交对已授权的PCCP 的修订时，应同时提供PCCP 修订版的完整副本和删除部分，并提及授权PCCP 先前版本的提交文件。

与指南草案相比， 在符合PCCP 条件的变更类型或PCCP所要求的组成部分方面，定稿指南没有太大变化。与指南草案一致的是， 定稿指南包含了大量关于AI 软件设计和开发基本原则的细节。但这些信息并未出现在最近发布的《人工智能系统框架指南草案：生命周期管理指南》（Artificial Intelligence-Enabled Device Software Functions: Lifecycle Management and Marketing Submission Recommendations，以下简称《生命周期管理指南》）当中^[20]。与专门关注上市后变更的PCCP 指南不同，《生命周期管理指南》为AI 医疗器械的设计和开发奠定全面的基础。基于AI 的软件制造商会期望在《生命周期管理指南》中找到相关细节建议，而不是在PCCP 指南中寻找更多细节。理想情况下，《生命周期管理指南》会在PCCP 指南之前定稿，但现实情况并非如此，因此将PCCP定稿指南中的设计和开发信息转移到《生命周期管理指南》中，或者至少确保《生命周期管理指南》在适用的情况下交叉引用PCCP 定稿指南。