NEXT WORD | Diranersen能否成为Tau-阿尔茨海默症“墓地”里的新希望?

buzz words: Diranersen/TAU

在B司呆的足够长的人，多少会碰过阿尔茨海默病（AD）的领域，我也不例外，今天说的这个药物就曾经参与过它的放射性标记版本的IND。总体来说在AD这个领域：就像是一个支持了一支自福特政府以来就没赢过球的球队的球迷。你来到球场，买着溢价的爆米花，看着每个赛季如出一辙的慢动作追尾现场。几十年来，“Tau蛋白墓地”一直是业内一些最优雅的化学设计和最大胆的生物学假设的最终归宿。

但今天，这个药物 diranersen (BIIB080) 的CELIA研究（247AD201）数据出炉了。突然间，看台上的观众都坐直了身体。现在，如果你只看头条新闻，你可能会看到“Biogen未能达到主要终点”。在大多数治疗领域，这是开始更新简历的信号。但在AD领域——特别是在反义寡核苷酸（ASO）药物方面，故事绝非如此简单。事实证明，生物学并不总是喜欢为我们的统计模型画直线。

墓地：我们为什么一直失败？

要理解为什么diranersen给人的感觉与众不同，我们必须谈谈为什么我们花了二十年的时间在失败。Tau药物的历史就是一部类别错误的史书。我们 spent a decade on 聚合抑制剂——比如亚甲蓝衍生物（LMTM）。想法很简单：Tau蛋白会聚集成缠结，所以让我们阻止这种聚集。问题是？当Tau蛋白开始聚集时，神经元已经半只脚踏进太平间了。这就好比你试图通过告诉那些已经掀翻汽车的人请不要手拉手来制止一场暴乱。这行不通。

随后出现了单克隆抗体（mAbs）。每个人都喜欢抗体，它们是药物界的精确打击武器。我们有 gosuranemab, semorinemab, tilavonemab—听起来像是一群托尔金笔下的次要角色，而他们的命运也都差不多。他们瞄准的是 细胞外 的Tau蛋白。理论是Tau蛋白像病毒一样在细胞间传播，所以如果我们能在走廊（细胞间质）抓住它，我们就能阻止传播。

然而，任何试过修理漏水水管的人都知道，擦地板并不能阻止水管继续爆裂。这些抗体就是在擦地板。它们在清理已经离开大楼的Tau蛋白。与此同时，真正的毒性作用——误折叠、磷酸化、微管坍塌——正在细胞 内部 发生，而那些大块头的抗体根本进不去。

ASO登场：关掉水龙头

Diranersen是一种反义寡核苷酸（ASO）。对于非化学家来说，把它想象成一个“分子线人”。它是一段合成的遗传物质，能找到Tau蛋白的信使RNA（mRNA, 即 MAPT）并告诉细胞自身的机器把它切碎。

这就是“水龙头 vs 水槽”策略。抗体试图在水龙头一直开着的情况下清空水槽（大脑）。而diranersen则走到墙后，直接拧紧了水龙头。通过沉默 MAPT$基因，你在蛋白质有机会误折叠、磷酸化或泄漏出细胞之前，就停止了它的产生。

CELIA读数：解读那个“未达标”

CELIA试验的主要终点是CDR-SB量表上的剂量反应关系。结果p值没能过线。为什么？因为 60 mg剂量（每24周给药一次）表现得 太好了。

在传统的剂量反应模型中，统计学家希望看到10 mg比5 mg好，20 mg比10 mg好。但在CELIA中，最低剂量（60 mg）显示出了最强劲的临床信号。而更高的115 mg剂量在某些指标上基本持平，甚至略逊一筹。这种“U型”或“饱和”曲线杀死了线性剂量反应测试的统计效力。

• 60 mg之谜： 为什么药量少反而更好？首先，存在 靶点饱和。如果你已经沉默了60%的Tau蛋白产生，大脑可能已经得到了足够的喘息空间。推到80%或90%可能不会带来更多的认知益处——它只会增加“生物噪音”。

• 给药方式： Diranersen是通过鞘内（IT）注射给药的，也就是脊髓穿刺。大脑是一个压力系统，当你把高浓度的ASO倒入脑脊液时，可能会引起“神经易激惹”。

• 安全性拖累： 我们在高剂量组看到了更多的严重不良事件（SAEs）。如果一个患者因为药给多了而感到持续头痛或轻微神经炎症，他在记忆测试中的表现肯定会变差。当你的头感觉像被老虎钳夹着时，很难记住一串单词。

生物标志物的大满贯

虽然临床量表的数据比较微妙，但生物标志物的数据简直是教科书级别的。Tau PET数据显示，diranersen不仅在“减缓”Tau蛋白的增加；在某些情况下，它实际上减少了现有的缠结负荷。这是“圣杯”。我们以前见过淀粉样蛋白被清除（感谢lecanemab），但看到 Tau蛋白——这个真正与你认知能力丧失程度相关的蛋白质——正在撤退？这就是标题中“新希望”的由来。

竞争格局

Biogen并不是唯一的参与者：

• Ionis: ASO的先驱，与Biogen的合作是这里的基础。

• Roche: 尝试用小分子药物来阻止Tau蛋白磷酸化。小分子的优势是吃药而不是打针，但要让小分子像ASO那样精确，是一个巨大的化学障碍。

• J&J 和 AC Immune: 正在研发Tau疫苗。这是“终极”梦想，但脑炎症风险和剂量控制是极大的挑战。

下一步是什么？

Biogen正带着60 mg剂量进入三期临床。这是一个大胆的举动，但也是正确的。他们找到了那个“金发姑娘（恰到好处）”区。现在的挑战是规模。几百人的二期临床是一回事；数千人的三期临床，且每个人都需要定期进行脊髓穿刺，那将是临床运营logistics上的珠穆朗玛峰。

作为一个药研人，我总是在等待另一只靴子落地。我们被Tau蛋白伤害过太多次，以至于怀疑成了我们的默认设置。但这是第一次，我们有了一种真正解决了神经元内部问题源头的药物。我们不再只是在擦地板了。我们终于找到了那个水龙头。