AI很强。

但在药物研发里，尤其是到了真正要决定“哪个分子值得合成、哪个分子值得推进”的时候，问题就变得没那么简单了。

最近，一篇来自 ByteDance AI Drug Discovery / Anew Therapeutics 团队的预印本研究，把这个问题摆到了台面上：

AI模型在公开Benchmark上表现很好，但到了真实前瞻性药物项目中，它还能可靠吗？

这篇文章系统比较了基于物理的自由能计算方法和AI亲和力预测方法。结果非常直接：

在公开数据集上，AI可以很亮眼。但在真实de novo分子项目中，物理自由能计算仍然更可靠。

尤其是文章中对 AnewFEP 和 Boltz-2 的对比，非常值得做AIDD、CADD、FEP和AI药物设计的人认真看一看。

研究背景：AI很快，但药物活性预测不能只看“快”

蛋白–配体结合亲和力预测，一直是计算药物研发中的核心问题。

简单来说，就是我们希望在真正合成分子之前，提前预测：

这个分子到底能不能结合靶点？

结合得强不强？

相比另一个分子，它是否更值得推进？

过去，这类问题主要依赖分子对接、分子动力学、MM/GBSA和FEP等方法。其中，FEP，尤其是RBFE，长期被认为是lead optimization阶段比较可靠的物理计算工具。

但这几年，AI模型发展太快了。

从蛋白结构预测，到蛋白–配体复合物预测，再到结合亲和力预测，AI模型不断在公开benchmark上刷新结果。于是，一个很自然的问题出现了：

如果AI已经能预测结合模式和亲和力，那我们还需要昂贵、耗时的FEP吗？

这篇文章的核心，就是回答这个问题。

作者并没有简单地说“AI不行”或者“FEP一定更好”，而是做了更贴近真实药物研发的问题拆解：

公开benchmark上的好成绩，能不能代表真实项目中的预测能力？

研究结果

1. 研究团队提出了一个新的FEP工作流：AnewFEP

文章首先提出了一个新的自由能计算流程，叫 AnewFEP。

它不是简单把GROMACS拿来跑FEP，而是做了完整的工程化升级，包括：

小分子力场 AnewFF REST2增强采样 自动化原子映射 扰动图构建 λ窗口设计 模拟质量控制 自由能后处理 AI Agent辅助任务提交与结果分析

也就是说，AnewFEP更像是一个面向真实药物项目的自动化FEP平台。

更有意思的是，文章还提到用户可以通过AI Agent和AnewFEP交互。也就是说，未来的FEP可能不是“人工手动调参跑任务”，而是变成：

AI负责自动化和效率，物理模型负责可靠性和决策。

这其实是一个很重要的趋势。

2. 公开Benchmark上，AnewFEP已经接近FEP+水平

文章使用了一个包含 1144个配体 的公开benchmark进行系统比较。

这些数据覆盖了多个典型药物研发场景，包括：

R-group替换 电荷变化 core-hopping macrocycles BACE1 GPCR Merck benchmark OPLS stress-test

结果显示，AnewFEP的整体 pairwise ΔΔG RMSE 为：

1.44 kcal/mol

而经典的 Schrödinger FEP+ 为：

1.25 kcal/mol

这个差距已经比较接近。

它用热图的形式比较了不同物理FEP方法和AI方法在多个benchmark上的表现。

从图中可以看到，FEP+和AnewFEP整体表现更稳定，尤其是在多个复杂体系中仍然能维持较低误差。

这说明一件事：

想要做好FEP，不只是“会跑分子动力学”这么简单。

真正影响结果的，是力场、采样、λ路径、数值稳定性和体系构象控制的综合能力。

3. FEP为什么会出错？文章拆出了几个非常真实的原因

这篇文章最有价值的地方，不只是报告了一个RMSE，而是深入分析了FEP为什么会预测错。

因为在真实项目里，我们最怕的不是模型误差，而是：

模型错了，但我们不知道它为什么错。

作者通过几个案例说明，FEP误差可能来自多个层面。

3.1 一个SO₂氧原子的范德华半径，就可能造成几 kcal/mol 的误差

第一个案例是 HIF-2α。

研究发现，原始力场中 SO₂ 氧原子的范德华半径偏小，导致配体在蛋白口袋中出现不真实的过度稳定。

结果是什么？

预测出来的ΔΔG和实验值相差超过 3 kcal/mol。

这在药物研发中已经是非常大的误差。

通过调整SO₂氧原子的 Lennard–Jones σ 参数，HIF-2α体系的RMSE可以从约 2.1 kcal/mol 降低到约 1.5 kcal/mol。

这部分非常适合强调一句话：

FEP不是魔法。一个局部力场参数不合理，就可能让整个预测结果跑偏。

3.2 一个二面角参数不合理，也会让FEP产生假阳性

第二个案例是 BACE1 cr2 stress-test。

在这个体系中，两个配体只是芳香环上发生了一个很小的 C→N 替换。

从化学直觉看，这种变化不应该导致巨大的构象能量差异。

但原始力场给出的扭转势能曲线并不合理，导致模型预测出明显错误的ΔΔG。

这说明：

FEP的误差不一定来自采样不够，也可能来自力场中某个局部能量项的系统性偏差。

这对做FEP项目的人非常重要。

因为很多时候，我们看到FEP结果不准，第一反应是“是不是模拟时间不够”。

但这篇文章提醒我们：

有时候不是跑得不够久，而是能量函数本身就错了。

3.3 蛋白口袋构象漂移，也会显著影响预测准确性

第三个案例是 FXa set 6。

原始模拟中，蛋白结合口袋的局部构象发生漂移，导致关键相互作用丢失。

加入蛋白骨架二面角约束后，RMSE从：

2.41 kcal/mol

降低到：

1.57 kcal/mol

这个结果非常真实。

在实际项目中，很多FEP失败并不是因为配体本身，而是蛋白口袋在模拟中发生了不合理的局部变化。

所以，FEP不是“输入结构进去，结果自然出来”。

它需要判断：

蛋白构象是否合理？ 关键相互作用是否保持？ 口袋是否发生了非生理性的漂移？ 模拟中的构象是否代表真实结合状态？

这些问题，都会直接决定FEP能不能用于项目决策。

3.4 λ路径设计不好，会让同一个分子的rotamer也算出巨大差异

第四个案例是 JNK1 的芳香环翻转。

理论上，两个rotamer只是甲氧基方向不同，它们之间的ΔΔG应该接近0。

但在原始λ路径下，模型竟然算出了：

4.1 kcal/mol

这显然不是物理真实差异，而是采样路径设计造成的假误差。

作者通过重新设计非键相互作用的λ schedule，把多个 A→A_flip 扰动的平均绝对ΔΔG从：

2.27 kcal/mol

降低到：

0.49 kcal/mol

这部分非常适合总结成一句话：

FEP的准确性，不只取决于力场，还取决于你怎么“变”这个分子。

也就是说，alchemical pathway本身就是决定FEP可靠性的关键因素。

4. 最关键结果：真实前瞻性项目中，Boltz-2排序能力明显下降

接下来是整篇文章最有冲击力的部分。

研究团队把AnewFEP和Boltz-2放到了内部真实前瞻性项目中比较。

这些分子不是公开benchmark里的常规分子，而是内部生成的 de novo molecules。

这类场景更接近真实药物研发：

新骨架 新化学空间 新结合模式 训练集中可能没有类似分子

结果非常直接。

Boltz-2在这个场景下几乎没有有效排序能力，预测值和实验结果的相关性接近于零。

而AnewFEP仍然可以区分弱结合分子和强结合分子，保留了一定的单调相关性。

左边是AnewFEP，右边是Boltz-2。

AnewFEP还能看到预测值和实验值之间的趋势；Boltz-2则几乎无法形成有效排序。

这个结果说明了一个非常现实的问题：

AI模型在公开数据集上表现好，不代表它在真实药物项目中一定可靠。

尤其是在分布外化学空间里，AI模型可能会出现明显性能下降。

5. 所以，AI到底能不能取代FEP？

这篇文章给出的答案其实很清楚：

现在还不能。

但更准确地说，不是AI不重要，而是AI和FEP应该承担不同角色。

AI适合做什么？

快速结构预测 大规模虚拟筛选 分子生成 初步排序 快速排除明显不合理分子

FEP适合做什么？

lead optimization阶段的精细排序 关键候选分子的推进决策 同系列分子的活性差异判断 复杂构象和电荷变化体系的定量评估 真实项目前瞻性验证

所以更合理的药物研发计算流程，不是：

AI替代FEP

而是：

AI提高探索效率，FEP提高决策可靠性。

这才是目前更现实的AIDD工作模式。

三、研究结论

这篇研究给出了一个非常务实的判断：AI正在快速改变药物设计，但在真实前瞻性药物研发中，基于物理的自由能计算仍然不可替代。AnewFEP通过优化小分子力场、增强采样、改进λ路径和提升数值稳定性，在包含1144个配体的公开benchmark上取得了接近FEP+的表现；更重要的是，在内部de novo分子项目中，AnewFEP仍能区分强弱结合分子，而Boltz-2的排序能力明显下降。 因此，未来最值得期待的方向并不是“AI消灭FEP”，而是“AI + FEP”协同：AI负责快速生成和初筛，FEP负责物理验证和关键决策。对于真正的药物研发项目来说，速度很重要，但可靠性更重要。

写在最后

AI药物设计正在进入一个新的阶段。

过去我们关心的是：

AI能不能预测？

现在更关键的问题是：

AI在真实项目里能不能稳定预测？

公开benchmark上的高分，当然值得关注。

但真正决定项目成败的，往往是那些没有出现在训练集里的新分子、新骨架和新结合模式。

这也是为什么，在今天的AIDD流程中，FEP依然很重要。

因为药物研发不是刷榜。

药物研发最终要回答的是：

这个分子，值不值得合成？ 这个方向，值不值得继续投资源？ 这个候选物，能不能进入下一轮优化？

在这些关键节点上，AI可以帮我们更快看到更多可能性。

但FEP，仍然是帮助我们做出更稳决策的重要工具。

Chemrxiv: https://chemrxiv.org/doi/full/10.26434/chemrxiv.15002526/

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