基于超声造影的 AI 模型对肝脏局灶性病变进行多分类：一项多中心临床研究

Journal of Hepatology, 2025, 83: 426–439 | DOI: 10.1016/j.jhep.2025.01.011

一、研究背景

肝脏是人体最易发生占位性病变的器官之一。常见肝局灶性病变（FLL）包括肝细胞癌（HCC）、肝转移癌（HM）、肝内胆管细胞癌（ICC）、肝血管瘤（HH）和肝脓肿（HA）等，罕见类型还包括肝腺瘤、肝淋巴瘤等。

不同类型的 FLL 治疗方案差异巨大。例如 HCC 和 HM 虽然同为恶性，治疗策略完全不同。简单地鉴别良恶性，或仅能识别一两种 FLL 类型，远不足以制定正确的治疗决策。因此，FLL 诊断应转向精确的多分类。

超声是最常用的肝脏影像检查手段，便捷、低成本、实时，但对 FLL 的诊断能力不理想。MRI 被公认是 FLL 最佳影像诊断工具，诊断性能仅次于病理，但高昂的成本和物流限制影响了其可及性。

超声造影（CEUS）可将常规超声从"筛查"提升至"诊断"水平，能连贯记录 FLL 的血流灌注特征，但高度依赖操作者经验。此外，典型的 CEUS 视频包含上千帧图像，远超其他肝脏影像检查，如何准确、全面地捕获与多类型分类相关的关键动态特征仍是挑战。

为克服这些难题，深度学习（DL）驱动的人工智能（AI）被认为是有希望的解决方案。既往研究多仅能分析静态超声/CEUS 图像，无法连贯分析动态视频，且仅能粗略区分少数常见 FLL 类型。本研究首次将"从影像到生物标志物"和"从影像到疾病"两条 AI 策略与临床特征整合，开发了 Model-DCB，对六种 FLL 进行准确分类。

二、研究方法

数据收集与分组

本研究于 2017 年 1 月启动（NCT04682886），获得中国人民解放军总医院伦理委员会批准。

入组标准： 1）明确实性结节 >1 cm，有 CEUS 视频；2）恶性结节经病理确认；3）良性结节经临床确认、MRI 和随访确认。

排除标准： 1）年龄 <18 岁；2）CEUS 图像质量差；3）临床信息缺失。

最终，来自 52 个中心的 3,342 名患者、3,725 个 FLL 被纳入分析。

图 1. 数据收集流程图。 2017 年 1 月至 2022 年 12 月，中心 1-36 的病例随机分为训练集 A 和验证集。中心 37-49 全部分配至训练集 B。中心 50、51、52 分别分配至内部测试集、外部测试集 A 和 B。2023 年 1 月至 2023 年 12 月，所有 52 个中心的病例构成前瞻性外部测试集 C。CEUS，超声造影；FLLs，肝脏局灶性病变；HA，肝脓肿；HCC，肝细胞癌；HH，肝血管瘤；HM，肝转移癌；ICC，肝内胆管细胞癌；OT，其他类型。

临床含义：这是目前 FLL 多分类 AI 研究中规模最大、中心数最多的前瞻性验证数据集。

两阶段模型构建

图 2. 实验设计流程图。（A）CEUS 处理阶段：基于时间-强度曲线（TIC）从 CEUS 视频中提取降采样关键帧，生成光流图，通过 LSTM 整合空间和时间分支的隐藏特征。（B）第一阶段构建：开发 Module-Disease（通过比较直接五分类与聚合多个二分类子模型）、Module-Biomarker（四个生物标志物子模型）和 Module-Clinic（筛选与 FLL 高度相关的关键临床信息）。（C）第二阶段构建：通过多层感知器（MLP）组合对应模块，构建并比较 Model-D、Model-DC、Model-DB、Model-DCB。（D）临床测试阶段：将最佳模型与 6 名 CEUS 放射科医生和 2 名 MRI 资深医生进行比较，探索人机协作效果及多亚组性能。

CEUS 处理： 从每个视频中，沿 TIC 曲线的起始到峰值均匀采集 80 帧，从峰值到结束均匀采集 20 帧，共计 100 个 ROI。采用双流模型提取空间和时间信息——空间分支通过 ResNet34 提取空间特征，时间分支通过光流图（计算相邻帧像素位移）后经 ResNet18 提取时间特征。

第一阶段：三个模块

• • Module-Disease： 比较直接构建多分类模型（策略 A）与聚合多个二分类子模型（策略 B）。五个子模型：HCC vs. 非 HCC、HM vs. 非 HM、ICC vs. 非 ICC、HH vs. 非 HH、HA vs. 非 HA。
• • Module-Biomarker： 四个二分类子模型预测 Hep、GPC3、CK7、CK19 的阳性/阴性表达。
• • Module-Clinic： 筛选与 FLL 类型相关系数绝对值 >0.2 的 17 种临床信息。

第二阶段：模型聚合 — 通过 MLP 组合模块，构建四个多分类模型。对于罕见类型（OT），不单独训练子模型，而是利用 MLP 将 OT 设为五种常见类型之外的额外分类——当某病例对所有五种 FLL 类型的预测概率均较低时，归类为 OT。

模型评估

在四个测试集中通过多分类指标、亚组分析（性别、年龄、肿瘤大小、病因、肝硬化、脂肪肝、超声设备制造商）和六型雷达图评估模型性能。与 6 名 CEUS 放射科医生（3 名初级、3 名资深）和 2 名资深 MRI 放射科医生进行对比。间隔 1 个月洗脱期后，评估放射科医生在模型辅助下的表现变化。

三、核心结果

研究对象基线特征

表 1. 训练集、验证集和各测试集的基线特征

各数据集之间基线特征均无显著差异（p1/p2/p3 均 >0.05）。训练集 A 中有 624 个 FLL 具有生物标志物信息（Hep n=499，GPC3 n=436，CK7 n=513，CK19 n=550）。

第一阶段：三个模块的性能

图 3. 第一阶段 Module-Disease、Module-Biomarker 和 Module-Clinic 的性能评估。（A）在验证集（n=592）的五分类中，采用分布式训练的策略 B（绿色）在混淆矩阵、Macro-AUC、Accuracy、Macro-Precision、Macro-Recall 和 Macro-F1 方面普遍优于直接训练的策略 A（紫色）。（B）四个生物标志物子模型在训练集 A（蓝色）和验证集（黑色）上的 ROC 曲线。Hep 子模型 AUC 0.83/0.81，GPC3 子模型 0.81/0.77，CK7 子模型 0.80/0.78，CK19 子模型 0.80/0.79。（C）17 种临床信息被选中，每种与至少一种 FLL 类型的相关系数绝对值超过 0.2。

• • Module-Disease： 策略 B（聚合多个二分类子模型）Accuracy 为 0.83（95% CI 0.80-0.86），显著优于策略 A 的 0.77（95% CI 0.74-0.79），p <0.001。
• • Module-Biomarker： 四个生物标志物子模型训练集 AUC 范围为 0.80-0.83，验证集 AUC 范围为 0.77-0.81，表明 CEUS 视频能够以良好性能预测免疫组化生物标志物。

第二阶段：四种模型的比较

图 4. 第二阶段 Model-D、Model-DC、Model-DB 和 Model-DCB 的性能评估。（A）在内部测试集（n=110）中，Model-DCB（浅蓝色）在混淆矩阵和各项指标上均优于 Model-D（浅绿色）、Model-DC（亮绿色）和 Model-DB（深绿色）。（B）雷达图展示四种模型在六分类中每类准确度的差异。Model-DCB 对所有六种 FLL 的诊断准确率均达到或超过 0.94。

在内部测试集中：

• • Model-DCB Accuracy：0.90（95% CI 0.84-0.95），Macro-AUC：0.89（95% CI 0.84-0.93）
• • 从 Model-D 到 Model-DB，Accuracy 从 0.80 提升至 0.86（+7.5%），加入 Module-Biomarker 带来的提升大于 Module-Clinic
• • Model-DCB 对六种 FLL 的诊断准确率均 ≥0.94，而其他模型在 HCC 和 HM 上的分类能力较差

Model-DCB 在四个测试集中的表现

图 5. Model-DCB 在四个测试集中的性能。（A）ROC 曲线和 Macro-AUC。（B）各项指标范围：Accuracy 0.85-0.90，Macro-Specificity 0.96-0.98，Macro-Recall 0.75-0.85，Macro-Precision 0.79-0.87，Macro-NPV 0.97-0.98，Macro-F1 0.78-0.84。（C）亚组分析：在性别、年龄、肿瘤大小、病因、肝硬化、脂肪肝和超声设备制造商共 84 个亚组中，准确率范围为 0.77-1.00，绝大多数超过 0.80。（D）六分类雷达图：所有六种 FLL 的准确率均超过 0.90。

与放射科医生的对比和协作

图 6. Model-DCB 与放射科医生的对比与协作。（A）在三个外部测试集中，Model-DCB 显著优于初级 CEUS 医生，与资深 CEUS 医生和资深 MRI 医生水平相当。（B）在 Model-DCB 辅助下，初级 CEUS 医生的 Macro-AUC 大幅提升（如 Junior 1 从 0.70 升至 0.85）。（C）资深 CEUS 医生同样有所提升，但幅度较小。

表 2. 临床测试阶段——外部测试集 C（前瞻性多中心测试集）

临床含义：在 AI 辅助下，初级 CEUS 医生的 Accuracy 从 0.59-0.73 显著提升至 0.82-0.87（p<0.05），达到了资深放射科医生的水平。这也意味着基层或偏远地区的初级医生在 AI 辅助下，可为 FLL 患者提供与资深 MRI 医生相当的诊断服务。

模型泛化性和稳健性

• • 泛化实验： 在三种模拟临床场景（体检中心 1:9 良恶性比、门诊 5:5、住院病房 9:1）中，Model-DCB 的准确率无显著差异，表明 FLL 患病率差异不影响模型性能。
• • 稳健性实验： 随机调整 ROI（扩大/缩小/移动/组合）100 次重复实验，对模型性能无显著影响。

误诊分析

三个外部测试集中（n=701）：

• • 最频繁误诊： HCC 与 HM 之间（n=27，5.7%，27/472），这两种 FLL 在临床上本身也以鉴别困难著称。
• • 最关键误诊： 恶性 FLL（HCC/HM/ICC）误诊为良性（HH/HA）（n=21，4.0%，21/522），其中坏死性转移灶与 HA 在 CEUS 上的鉴别困难被临床和实验室信息有效弥补。

四、文献精读要点

背景 → 目的

• • 肝脏局灶性病变（FLL）的多分类是制定正确治疗决策的前提，但最常用的超声检查缺乏足够准确性
• • 超声造影（CEUS）诊断性能更好，但高度依赖操作者经验，且视频信息量巨大超出人工分析能力
• • 本研究旨在开发基于 CEUS 的 AI 模型（Model-DCB），实现 FLL 的六分类，并在多中心临床测试中验证其性能

核心方法

• • 52 个中心、3,725 例 FLL 的大规模多中心数据库（含 805 个生物标志物结果）
• • 两阶段策略：先独立构建 Disease/Biomarker/Clinic 三个模块，再通过 MLP 聚合为 Model-DCB
• • 创新点：将"从影像到生物标志物"策略与"从影像到疾病"策略融合，利用光流法处理动态视频的时间信息

核心结果

• • 在前瞻性外部测试集 C（n=312）中，Model-DCB Accuracy 0.86，显著优于初级 CEUS 医生（0.59-0.73），与资深 CEUS 医生（0.83-0.85）和资深 MRI 医生（0.86）水平相当
• • 在 AI 辅助下，初级 CEUS 医生 Accuracy 从 0.59-0.73 提升至 0.82-0.87（p<0.05），达到资深医生水平
• • 84 个亚组分析中准确率范围 0.77-1.00，跨设备、跨人群稳定性良好

局限性与结论

• • 数据全部来自中国中心，未来需国际验证；部分良性 FLL 基于临床而非病理诊断
• • Model-DCB 通过有效整合 CEUS 视频、生物标志物信息和临床信息，为 FLL 提供了准确的六分类
• • 该模型具备低算力需求、跨厂家稳定、即装即用的特点，尤其适合 MRI 可及性有限的偏远地区

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