嗅觉受体也能抗血小板？一种不增加出血风险的新策略

现有抗血小板药物有一个无解的困局：抑制血栓的同时必增加出血。氯吡格雷耐药、阿司匹林反应不佳更是常见。能不能在不碰止血通路的情况下控住血小板？

2026年4月7日，Circulation 发表了克利夫兰诊所 Scott J. Cameron 团队的一项研究——靶向血小板表面一个"孤儿GPCR"——嗅觉受体 OR2L13，用一个小分子化合物激活它，实现了"抗栓不碍止血"。这是领域内首次用非嗅觉化学探针激活血小板嗅觉受体的报道。

研究怎么做的？

研究分三块：筛药 → 验机制 → 上模型。

首先，团队构建了表达人 OR2L13 的报告细胞系，对 8000 种非气味生物活性化合物 进行高通量筛选，得到169个初步命中（命中率 2.1%），最终锁定12个特异性 OR2L13 激动剂，其中 6个可商业合成。先导化合物 CCF0054500 EC50 = 14 μM（低微摩尔级），后续所有功能实验均围绕它展开。

体外：健康受试者及 CAD/PAD 患者的血小板功能检测，覆盖 PAR1、P2Y12、GPVI、血栓烷受体、GPIIb/IIIa 全部主要活化通路。磷酸化蛋白质组学和免疫共沉淀串联解析下游机制。离体：T-TAS01 微流体系统模拟动脉剪切力下血栓形成。在体：小鼠激光损伤动脉血栓模型、下腔静脉缩窄静脉血栓模型、心肌梗死模型。

核心结果

血小板抑制"全通路覆盖"

CCF0054500 通过 PAR1、P2Y12、GPVI、血栓烷受体和 GPIIb/IIIa 五大通路 抑制血小板聚集和 α 颗粒胞吐（P-selectin 表达）。这与现有药物（各管一条通路）形成鲜明对比——一个分子，闸住了所有上游信号。

通过 HSP27→肌动蛋白骨架重塑，而不是凝固血

磷酸化蛋白质组学揭示 CCF0054500 调控的核心通路是 肌动蛋白细胞骨架组织与解聚，关键磷酸化底物是 HSP27（热休克蛋白27）的 Ser15、Ser78、Ser82 位点。

功能后果链很清晰：HSP27 磷酸化 → F-actin 解聚加速（不消耗 G-actin 池）→ 血小板在纤维蛋白原基质上的铺展受阻 → 血块回缩近乎完全抑制（血块面积 70.6 vs 5.2，P < 0.0001）。用 HSP27 抑制剂 brivudine（60 μM）处理后，CCF0054500 的保护效应被完全消除——证明 HSP27 是必须通路。

动脉血栓减少近九成，不伤止血

小鼠提睾肌激光损伤模型中，CCF0054500（5 mg/kg/日×3天，腹腔注射）使血小板在损伤部位的积聚减少 88.9%（P < 0.0003），而纤维蛋白形成不受影响（P = 0.39）。

关键的是——出血时间与正常小鼠无差异，而血小板耗竭（抗 CD42b）小鼠的出血时间 >9 分钟。静脉血栓模型（下腔静脉缩窄）中，血栓重量减少 49%（P = 0.0074），血栓成分无改变。抗栓不碍止血，数据上成立。

心梗后高残留血小板反应性被逆转

指标	车辆对照（MI后第7天）	CCF0054500	阿司匹林
EF（射血分数）	50.30%±2.92%	63.17%±1.17% （P = 0.0078）	61.69%±2.55%
FS（短轴缩短率）	25.16%±1.75%	32.52%±1.67% （P = 0.0260）	—
心输出量	13.87±1.06 mL/min	19.36±0.78 mL/min （增加140%）	—
生存率	37.5%	100%	75%
血小板 CD62P 表达	显著升高	P < 0.0001 （vs 车辆）	相当或略优

阿司匹林改善了第3天的心功能，但第7天 EF 有所回落；CCF0054500 持续维持心功能且 生存率 100%。

患者 HRPR 也被压制

在 CAD 和 PAD 患者中——包括接受氯吡格雷、阿司匹林或双抗治疗且仍存在高残留血小板反应性（HRPR）者——CCF0054500 均能跨通路抑制血小板反应性。脱靶效应评估（78个 GPCR/离子通道/膜转运蛋白）显示高度选择性。

有医点体会

第一，这是抗血小板策略的概念级突破。现有药物都在抑制某一配体-受体轴（TXA2、ADP-P2Y12、PAR1），出血是"附带代价"。OR2L13 的独特在于：通过重塑肌动蛋白骨架，同时抑制血小板的生化和生物力学活化，却绕开了凝血级联和止血性血小板栓形成。机制决定边界——这才是该策略出血风险低的根本原因。

第二，HSP27 是"总开关"级别的发现。一个热休克蛋白把嗅觉受体信号和肌动蛋白骨架连了起来，brivudine 阻断后所有保护效应消失。这说明 HSP27 不是旁路，是必经通道。但它同时也是心肌保护蛋白（既往心衰领域有大量 HSP27 研究），会不会在心梗模型中额外贡献了心功能保护？原文未答，值得深挖。

第三，CCF0054500 的 EC50 还在低微摩尔级，口服生物利用度未知，PK/PD 数据欠缺——目前还是工具化合物阶段，离临床应用有距离。但概念验证做到了极致：从筛选到机制，从离体到在体的 4 个动物模型，逻辑链完整。团队最后一句"first-of-its-kind non-olfactory probe"说得很克制，但这可能打开一类全新的抗血小板药物。

第四，一个容易被忽略但重要的细节：CCF0054500 对 MI 后心功能的保护，可能与抗血小板效应不完全重叠——生存率 100% vs 37.5%，改善幅度之大超出了单纯"控住血栓"能解释的范围。是否还有心肌保护的其他通路参与？这是后续研究的有趣方向。

有医点总结

不碰止血通路，靠重塑血小板骨架来控栓——嗅觉受体 OR2L13 给抗血小板治疗开了一扇新窗。这里多说几句，关于嗅觉受体与心血管的关系，我在读博士期间曾经接触过一篇Science文章，讲嗅觉受体与动脉粥样硬化-巨噬细胞炎症的关系，去年还有另一篇关于同一个受体的文章发表，有兴趣的读者可以去进一步了解。可以说嗅觉受体在心血管当中的作用还处在一个非常蓝海的研究阶段。嗅觉受体远远不止能够感受气味这么简单，探究非嗅觉分子与嗅觉受体在体内的交互，把嗅觉受体作为一个GPCR来看待，或许能够为未来新药物靶点提供广阔的思路。

原文出处

Aggarwal A, Josyula VPVN, Wang N, Yang M, Shim YJ, Kennedy QP, Samuel R, Sangwan N, Guntupalli S, Godwin M, Park HE, Ali M, Jennings C, Rajasekar B, Scalise A, Sloan AR, Lathia JD, Grondolsky J, Schumacher SM, Stauffer S, McCrae KR, McIntyre TM, Cameron SJ. Olfactory Receptor Activation Reduces Platelet Reactivity and Arterial Thrombosis Through Actin Cytoskeleton Remodeling. Circulation. 2026;153(23):1827-1844. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.078927.