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CAR-T疗法已经在部分血液肿瘤中改写治疗格局。
然而，它要真正走向更多癌种，尤其是实体瘤，首先要回答一个很朴素的问题：打哪个靶？
一个优秀的靶点，它最好在大量肿瘤细胞上稳定出现，能被CAR-T细胞识别；同时又尽量少出现在心、肺、脑等关键正常组织中，否则被激活的T细胞可能误伤正常器官。
过去，找靶点很依赖经验、数据库检索和人工判断，流程慢，也容易受研究者既有认知影响。
今天，由宾夕法尼亚大学Daniel J. Baker、Zoltan Arany和Carl H. June，以及亚琛工业大学Sikander Hayat领衔的研究团队，在《细胞》上发表一篇重要研究论文。
他们发现，将单细胞测序图谱、公共生物医学数据库和大语言模型推理结合起来，可以建立一套CAR-T靶点发现流程；在这套流程中，GPNMB被反复提名为高潜力靶点，研究团队进一步开发的GPNMB靶向CAR-T细胞在多种肿瘤小鼠模型中显示出强抗肿瘤活性。
研究的第一步，是给好靶点建立一套相对清楚的评分逻辑。研究人员整合了多个数据集，最终形成一个包含124620个细胞、111个样本的图谱，其中有106834个癌细胞和17786个正常细胞。这让研究者能看到某个基因究竟表达在肿瘤细胞上，还是主要来自肿瘤里的免疫细胞、基质细胞等。
在初筛出候选靶点之后，研究团队把每个候选基因放进更大的“筛子”里。这个“筛子”包括靶点是否位于细胞表面，是否在肿瘤细胞中富集，是否在心、肺、脑等重要组织中低表达，是否已有抗体或药物开发基础。
随后，研究人员把整理好的特征和候选列表交给GPT-4o、Claude-3.7和Gemini-2.5-Pro，让它们在固定规则下反复推荐权重、排序和提名。每个模型运行1000次，研究团队还做了有无专家初始权重的比较。结果显示，两种策略得到的前100个基因有94个重叠，前15个最终提名有12个重叠，提示这套流程具有一定稳定性。
在这些候选靶点中，GPNMB最受关注。GPNMB是一种I型跨膜糖蛋白，与细胞黏附、迁移、组织修复和免疫抑制有关。它过去已经被作为抗体偶联药物的靶点研究过，说明这个蛋白具备一定药物开发基础。虽然相关的2b期临床试验未达到主要终点，但靶向GPNMB本身曾显示出可行性，这给CAR-T开发留下了空间。
基于TCGA和GTEx数据，研究人员注意到除黑色素瘤之外，GPNMB也在包括胶质母细胞瘤、肝癌、肺鳞癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等多种癌症中表达升高。他们还基于患者肿瘤组织，初步证实了上述发现。
于是，研究人员构建了GPNMB靶向CAR-T细胞，并初步证实它在遇到GPNMB阳性肿瘤细胞时会增殖、分泌IFNγ，并杀伤靶细胞；面对GPNMB阴性B急性淋巴细胞白血病细胞时，未产生上述反应。这个结果支持其抗原依赖性，也就是CAR-T细胞的激活与GPNMB识别有关。
研究人员又在免疫缺陷小鼠中建立人单核母细胞白血病模型，注入GPNMB靶向CAR-T细胞后，小鼠外周血中人CD45阳性细胞显著扩增，提示CAR-T在体内遇到靶点后发生扩增。对照T细胞组小鼠快速进展，而GPNMB靶向CAR-T细胞组小鼠生存显著延长，并且实验中未观察到明显体重下降等毒性信号。
研究团队还在黑色素瘤和肠癌异种移植模型中测试了GPNMB靶向CAR-T。黑色素瘤模型中，GPNMB靶向CAR-T处理后肿瘤体积显著缩小，多数小鼠达到完全缓解，生存期也明显延长；肠癌模型中，GPNMB靶向CAR-T同样诱导肿瘤明显退缩，所有接受治疗的小鼠达到完全缓解。
尽管GPNMB靶向CAR-T细胞展现出一定的疗效，仍有几个问题需要我们注意：第一，主要疗效证据来自免疫缺陷小鼠异种移植模型，这类模型不能充分模拟患者体内复杂的免疫微环境；第二，论文中的GPNMB靶向CAR识别人源GPNMB，不识别小鼠GPNMB，因此无法在小鼠正常组织中直接评估脱靶毒性；第三，GPNMB在部分正常组织中可能有低水平表达，安全窗口必须通过更严格的临床前和临床研究确认。
总体来看，宾夕法尼亚大学和亚琛工业大学的研究人员，把AI辅助药物发现和工程化细胞治疗这两个热门方向接到了一起；它不仅提出了GPNMB靶向CAR-T这个候选疗法，也展示了一条从单细胞数据到靶点排序、再到实验验证的路径。
对于CAR-T领域来说，真正稀缺的资源一直是“足够安全、足够广谱、足够可及”的靶点。GPNMB能否成为这样的靶点，还需要临床研究回答；但这项工作至少说明，AI参与的系统化筛选，可能会让CAR-T找靶点这件事变得更快，也更容易被重复验证。
参考文献：
[1].Baker D. J., Frommer L. M., Uslu U., et al. AI-driven discovery of GPNMB CAR T cells as a multi-cancer therapy. Cell, 2026, 189: 3871-3882. DOI: 10.1016/j.cell.2026.06.002.
本文作者丨BioTalker
