AI虚拟小鼠助力药物设计

AI辅助小鼠模型助力生物医学研究

AI辅助小鼠可计算哪些纳米颗粒会进入小鼠的肺、肾、肝和脾，以及在何处蓄积。

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当肿瘤成功在生物大脑中「安家」时，从肿瘤的角度来看，做了件特别聪明的事——将自己藏在人体保护最重要器官的最强大屏障之一：血脑屏障之后。这是种高度选择性的过滤器，只允许特定物质通过。然而，大多数药物都不在其列。因此，为脑肿瘤找到有效的化疗方案是生物医学研究的１大挑战。

近年来，研究人员找到了个很有前景的盟友：纳米技术。打个比方，纳米尺度的材料可以扮演「邮递员」的角色，将活性成分递送到正确的位置。由于纳米颗粒小得难以想象——约比人类头发平均直径小500倍——有些纳米颗粒能够在不造成损伤的情况下穿过人体的保护屏障。以脑肿瘤为例，纳米颗粒可以将化疗药物运送穿过血脑屏障，在那里对抗脑肿瘤。

寻找合适的纳米材料

然而，根据所要执行的任务不同，纳米颗粒必须具备非常特定的性质：根据其形状、材料组成和尺寸的不同，在体内的分布方式差异很大，会在不同器官中蓄积。因此，找出哪些颗粒能最好地完成任务且造成的损害最小至关重要。

迄今为止，研究人员主要使用小鼠模型来回答这些问题：他们给小鼠施用各种类型的纳米材料，然后检查这些材料在小鼠体内的分布情况以及引起的副作用。然而，这些动物实验不仅复杂、耗时、昂贵，还引发伦理问题。瑞士动物福利立法要求将动物实验数量保持在最低必要水平，这并非没有道理。

具有决定性优势的AI小鼠

因此，Empa（瑞士联邦材料科学与技术研究所）健康与技术纳米材料实验室的博士生Jimeng Wu开发了１种虚拟小鼠，利用AI以更高效的方式进行这些测试。Wu的这种所谓「生理药代动力学模型」（PBPK模型）基于18项小鼠研究：即各研究团队在活体小鼠上进行的实验数据。她还将１种统计方法——贝叶斯分析与马尔可夫链蒙特卡罗模拟——整合到模型中。

其结果是１只可以施用（同样是虚拟的）纳米颗粒的虚拟小鼠。模型随后根据尺寸、涂层和表面电荷等特性计算它们在小鼠体内的分布情况。

与每次只能针对单一物质校准的传统PBPK模型相比，Wu的AI小鼠具有决定性优势：「该模型可以根据相应纳米颗粒的可测量特性调整其参数，」Jimeng Wu解释道。这一能力得益于多元线性回归模型——１种机器学习方法。

助力「安全与可持续设计」理念

「这款AI辅助筛选工具使研究人员甚至在制造这些颗粒之前，就能虚拟测试哪种类型的纳米颗粒最适合特定任务，」Jimeng Wu解释道。这不仅节省时间，还节省成本，因为在昂贵的临床试验启动前就提供了决策辅助。

「因此，该模型为'安全与可持续设计'（SSbD）理念做出了贡献，」与同事Bernd Nowack共同指导Jimeng Wu博士论文的Peter Wick补充道。这是因为虚拟小鼠甚至在新材料或新疗法开发之前就提高了其安全性。

不过，他指出，用于训练模型的数据集仍然非常有限：迄今为止，只找到了18篇数据质量足够的同行评议论文。「在许多研究中，所用纳米颗粒的特性描述得不够详细，」他指出。目前的任务是为虚拟小鼠补充更多研究数据并进行验证，以进一步提高预测的可靠性。「长期目标是缩短纳米药物材料开发直至用于患者治疗的全过程，同时理想情况下能够避免动物实验，」他强调。

将模型适配人类疾病

Jimeng Wu未来的研究还将聚焦于１种所谓的「桥接策略」，将其计算机模型的原理转移到人类研究中。为此，她计划将虚拟小鼠的原理嵌入人类PBPK模型中。

与她的模拟小鼠只计算纳米颗粒在肝、肾、肺和脾中的分布不同，人类计算机模型还可用于研究敏感的靶器官——例如，研究某些纳米颗粒能在多大程度上穿过血脑屏障。即使是开头提到的脑肿瘤，在这道屏障后也不再安全——纳米颗粒可以充当「邮递员」，递送包含靶向剂量化疗药物的包裹。

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