Nature Medicine:AI工具可预测癌症患者对免疫治疗药物的应答

免疫检查点抑制剂（ICI）是多种癌症的标准治疗方案，但大多数患者对此无应答，且原因仍不清楚，这一知识空白对患者预后和临床试验招募都产生了不利影响。

哈佛医学院等机构的研究人员近日开发出一种名为COMPASS的新型人工智能模型，该模型能够更准确地预测哪些患者最有可能对ICI产生应答。利用以往接受治疗的患者数据，它的预测准确率比现有的最佳方法高出8.5%。

这项研究成果于7月3日发表在《Nature Medicine》杂志上。COMPASS有望为癌症患者带来更优质的个性化医疗，提高新兴疗法临床试验的招募效率，并为研究人员提供新的药物靶点。

共同通讯作者、哈佛医学院的Marinka Zitnik表示：“在过去十年间，ICI通过调动免疫系统对抗并消灭癌细胞，彻底改变了癌症治疗。借助尖端的AI技术，我们可以在患者接受药物治疗之前，就识别出最有可能对特定ICI产生应答的人群。”

首批免疫检查点抑制剂于2011年获得美国FDA批准。这些药物针对肿瘤细胞或T细胞表面的蛋白质，包括PD-L1、PD-1和CTLA-4。这些蛋白质让癌细胞免受免疫系统的攻击。ICI通过阻断这种相互作用，使癌细胞重新暴露在免疫系统面前，从而被识别并消灭。

然而，对ICI产生应答的患者仅占一小部分。临床试验表明，只有10%至40%的患者能从ICI中获益，具体取决于癌症类型。对ICI无应答的患者不仅面临严重的副作用风险，还会在癌症进展期间因接受无效治疗而浪费时间。

于是，研究人员开发出COMPASS模型。该模型通过分析近16,000个基因的活性来预测ICI的治疗应答，目前已知这些基因在免疫细胞状态、肿瘤微环境相互作用以及信号传导通路中发挥作用。

COMPASS采用了概念瓶颈变压器（concept bottleneck transformer）架构：它不会输出毫无解释的“黑箱”预测结果，而是提供可供人类解读的结果，并为其输出结果提供合理解释。

COMPASS模型的架构（图片来自原文）

研究人员利用癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas）中的数据对COMPASS进行了训练，该数据库包含10,184例肿瘤样本的遗传序列和分子数据，覆盖33种癌症类型。借助这些数据，AI程序“学习”了哪些基因活性与不同类型ICI的应答者和无应答者相关。

随后，研究团队利用16项临床试验的结果对该模型进行微调，这些试验测试了不同ICI治疗方案在7种癌症类型上的效果。为了评估模型的准确性，他们将单个临床试验逐一从微调数据集中删除，并要求COMPASS预测缺失试验中ICI的应答者和无应答者。

结果表明，COMPASS在预测ICI疗效方面，其准确率比现有最佳方法高出近10%。这种准确率的提升在多种条件下均成立，包括不同的癌症类型、ICI药物、转录组测序平台以及活检部位。

由于结果具有可解释性，研究团队能够解释ICI应答异常值中的意外结果。例如，部分患者虽携带“免疫炎症型”肿瘤却未产生应答，其基因表达特征提示存在阻碍免疫反应的生物过程。

Zitnik解释说，如果这些结果在前瞻性临床试验中得到验证，COMPASS即可在肿瘤医院中作为决策辅助工具，帮助医生判断哪些患者能从ICI治疗中获益良多。

这种工具还将为ICI临床试验带来巨大益处，可帮助试验负责人招募最匹配的受试者，并让这些受试者产生积极应答的几率显著增加。

研究人员计划将更多数据整合到COMPASS中，看看是否能进一步提高其准确性。这些数据可能包括患者病历中的详细信息，或来自单细胞测序的数据，这些数据可能有助于阐明不同细胞群在ICI应答中的作用。