基于数字化组织病理学切片的AI预测新辅助治疗反应

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基于数字化组织病理学切片的AI预测新辅助治疗反应

Predicting response to neoadjuvant therapy using artificial intelligence on digitized histopathology slides: a systematic review

期刊：npj Digital Medicine (2026)

DOI：10.1038/s41746-026-02947-1

作者：Soogyeong Shin, Koen Kwakkenbos, Denise E. Hilling, Andrew P. Stubbs, Jifke F. Veenland, Michail Doukas, Cornelis Verhoef, Carolien H.M. van Deurzen, Jan H. von der Thüsen, Farhan Akram

机构：Erasmus MC Cancer Institute, Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands

📌 核心要点

·本综述系统检索了25项利用AI从数字化H&E染色组织病理学切片预测新辅助治疗（NAT）反应的研究，涵盖乳腺癌、直肠癌、胃癌、食管癌和膀胱癌五大癌种。

·纳入研究中AI模型的判别能力总体良好，AUC值通常在0.70至0.90之间，但不同研究间存在较大变异性。

·深度学习（DL）方法的AUC普遍高于传统机器学习（ML）方法，多模态方法（结合组织病理学与放射影像）相比单模态方法表现出更优且更稳定的性能。

·当前领域面临的主要挑战包括：样本量小且不平衡、缺乏外部验证、数据和代码公开不足、以及缺乏标准化的报告指南。

·只有3项研究披露了可供后续研究使用的数据，仅2项研究同时公开了代码和数据，整体可重复性有待提升。

一、研究背景与意义

新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy, NAT）在肿瘤治疗中扮演着日益重要的角色。对于局部晚期肿瘤患者，NAT已成为标准治疗方案之一，旨在缩小肿瘤以提高手术切除率；而对于早期肿瘤患者，NAT的目标则更加前沿——实现器官保留。

然而，NAT的疗效在个体患者间存在显著差异。病理完全缓解（pathological complete response, pCR）是衡量NAT疗效的金标准指标，但并非所有患者都能达到pCR。对于不能获益的患者而言，NAT不仅意味着无效治疗带来的时间延误，还伴随着不必要的化疗毒性和治疗费用。因此，能够在治疗前准确预测NAT反应的工具对于临床决策至关重要——它可以帮助识别最可能获益的患者，同时避免无应答者承受无效治疗的风险。

近年来，人工智能（AI）技术在医学图像分析领域取得了显著进展。深度学习模型能够从海量病理图像中自动学习和提取特征，有望为NAT反应预测提供新的途径。H&E染色的组织病理学切片是临床实践中最常规的检查手段，基于数字化病理切片的AI分析具有广泛的临床可及性。本综述旨在全面评估基于数字化H&E染色组织病理学切片的AI方法在预测NAT反应方面的研究现状、性能表现和主要挑战。

二、研究目的

本研究的主要目的是系统性地回顾和综合分析利用AI从数字化H&E染色组织病理学切片预测NAT反应的现有文献。具体而言，研究旨在评估：(1)当前AI模型在不同癌种中预测NAT反应的整体性能水平；(2)不同AI方法（深度学习 vs. 传统机器学习）的性能差异；(3)单模态与多模态方法的比较；(4)纳入研究的方法学质量和偏倚风险；以及(5)当前领域面临的主要挑战和未来研究方向。

三、研究方法

3.1 文献检索策略

研究遵循PRISMA 2020指南，系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、Cochrane Library和CNAHL六个数据库，同时辅以三个额外来源的检索（灰色文献、参考文献列表追溯、手工检索）。检索时间范围从建库至2025年3月18日，纳入标准要求文献以英文发表、包含全文、聚焦于利用AI技术从H&E染色活检切片预测NAT反应。

3.2 文献筛选与数据提取

两名评审者（SS和KK）独立完成文献的筛选过程。初始检索共获得2172条记录，去除重复后对299篇文献进行标题和摘要筛选，随后对潜在合格文献进行全文评估。最终，25项研究被纳入定性综合分析。两名评审者同样独立完成数据提取，提取的信息包括：图像数据的来源和类型、癌种、NAT类型、患者和切片数量、放大倍数、预测层级、诊断性能指标（AUC、F1分数、准确率、敏感性和特异性）、临床特征以及可解释性方法等。

3.3 质量评估

研究采用QUADAS-2工具对纳入文献进行偏倚风险评估，涵盖患者选择、指数测试、参考标准以及流程和时间四个领域。此外，研究还评估了纳入文献对TRIPOD-AI报告清单的依从性。

四、研究结果

4.1 纳入研究概况

最终纳入的25项研究发表于2021年至2025年间，共涉及11,132名患者。研究来源于中国（n=15）、美国、加拿大、德国、荷兰和意大利等国家。在癌种分布方面，乳腺癌研究最为集中（n=15），其次是直肠癌（n=5）、胃癌（n=2）、食管癌（n=2）和膀胱癌（n=1）。治疗方式上，乳腺癌、胃癌和膀胱癌研究以新辅助化疗为主，直肠癌研究采用放化疗，食管癌研究则采用化疗或化免联合治疗。25项研究中有23项为回顾性研究，仅2项进行了前瞻性验证。

图1（原文Figure 1）PRISMA流程图（筛选阶段）：展示系统综述的文献筛选过程。从六个数据库（PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、Cochrane Library、CNAHL）及三个额外来源共检索到2172条记录，经去除重复和标题/摘要筛选后剩余299条记录。

图2（原文Figure 2）PRISMA流程图（全文评审与纳入阶段）：展示299篇文献经全文评估后，274篇因各种原因被排除，最终25项研究被纳入定性综合分析。

4.2 AI方法学特征

在AI方法方面，11项研究采用了端到端深度学习方法，14项研究采用传统机器学习方法，其中8项研究将深度学习用于特征提取、机器学习用于分类。最常用的分类器为支持向量机（SVM）和残差网络（ResNet）。在预测层级方面，10项研究采用患者层级预测，10项采用切片块（patch）层级预测，1项研究采用多层级策略，3项研究未明确说明。6项研究整合了H&E切片与放射影像（CT、MRI或超声）进行多模态预测。12项研究使用了可解释性技术，其中梯度加权类激活映射（Grad-CAM）和SHAP值最为常用。

4.3 纳入研究中的良好应答率

不同癌种和研究队列之间的良好应答者比例存在较大差异。乳腺癌研究中，TNBC亚型的良好应答率范围较广（约25%至59%），Luminal亚型的应答率普遍较低。直肠癌研究的良好应答率约在18%至25%之间，胃癌和食管癌研究的应答率也各有差异。这种异质性反映了不同癌种、分期和治疗方案对NAT反应的复杂影响。

图3（原文Figure 3）纳入研究中各癌种良好应答者比例分布：按癌症亚型（HER2+、Luminal A、Luminal B、三阴性乳腺癌、直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌）分组展示各队列中良好应答者的比例百分比。

4.4 AI模型性能评估

大多数AI模型展现出良好的判别能力，AUC值通常在0.70至0.90之间，但研究间存在较大变异。在AI方法学维度的探索性比较中，深度学习方法的AUC整体高于传统机器学习方法。多模态研究（结合组织病理学与放射影像）报告了比单模态研究更高的敏感性和AUC，且性能更加稳定，提示将显微镜下的病理特征与宏观影像特征相结合可能是提高预测性能的有效途径。然而，鉴于各研究间在癌种、反应定义、验证策略、样本量和预测层级等方面存在显著的临床和方法学异质性，这些比较应被视为探索性结论而非确定性结论。

图4（原文Figure 4）纳入研究的曲线下面积（AUC）森林图：每个点代表一项研究的AUC值，水平误差线表示95%置信区间（如有提供）。研究按时间顺序排列并按癌症类型分组。

图5（原文Figure 5）不同方法和数据模态的AUC分布对比：比较深度学习（DL）与机器学习（ML）方法、单模态（仅组织病理学）与多模态（组织病理学+放射学）方法的AUC分布。箱线图展示中位数、四分位距和异常值。

4.5 质量评估与偏倚分析

QUADAS-2质量评估显示，大多数纳入研究在患者选择领域存在较高的偏倚风险，主要原因是缺乏外部验证。在指数测试领域，部分研究的盲法实施情况不明确。流程和时间领域的风险整体较低。在TRIPOD-AI报告清单评估方面，纳入文献在样本量与验证、开放科学实践以及性能估计与置信区间等方面存在显著的报告缺口，表明该领域距离临床应用的报告标准仍有较大差距。

图6（原文Figure 6）QUADAS-2质量评估总结：(a)各研究在四个领域（患者选择、指数测试、参考标准、流程和时间）的风险偏倚评估，评级为低风险、不确定或高风险；(b)各领域中低风险、不确定和高风险研究的比例。

五、讨论与局限性

5.1 主要发现与临床意义

本综述揭示了基于数字化组织病理学切片的AI在预测NAT反应方面的巨大潜力，同时也暴露了当前研究中存在的诸多问题。首先，AI模型的性能在不同研究间波动较大，这主要归因于样本量小、数据不平衡、缺乏外部验证以及方法学异质性。高AUC值应谨慎解读，理想情况下应伴随窄置信区间和稳健的外部验证才能考虑临床转化。

其次，多模态方法的优越性虽然令人鼓舞，但其结论的可靠性受到研究间异质性的限制。将病理学的微观特征与放射影像的宏观特征相结合确实能够捕捉更全面的肿瘤表型信息，但这需要更大规模、设计更严谨的前瞻性研究来验证。

第三，可重复性是当前领域的薄弱环节。25项研究中只有3项提供了可供后续研究使用的数据，8项提供了实验代码，仅2项同时公开了代码和数据（其中一项还只提供了处理后的数据而非原始图像）。代码和数据的公开对于推动该领域的进步至关重要，应当通过遵循FAIR数据原则、期刊政策要求和公共存储库的使用来积极鼓励。

此外，组织切片厚度（Tissue Section Thickness, TST）对数字病理图像的质量和分析结果有重要影响，但没有一项纳入研究明确报告了这一信息，这对研究的可重复性和跨数据集的模型性能一致性造成了不利影响。

5.2 未来方向

基础模型（foundation models）的兴起为计算病理学带来了新的机遇。如UNI和CONCH等视觉-语言基础模型在多种病理任务上展现出强大的泛化能力，有望在更广泛的临床场景中实现零样本或少样本学习。然而，这些基础模型在NAT反应预测中的应用潜力尚未被充分探索。

标准化报告指南的制定也是当务之急。虽然TRIPOD、STARD-AI和REMARK等现有框架可以提供部分指导，但专门针对计算病理学中AI模型的标准化报告指南亟待建立，以解决关键的预分析变量并增强研究的透明度和严谨性。

5.3 研究局限性

本综述存在以下局限性。由于纳入研究间存在显著的临床和方法学异质性，无法进行传统的荟萃分析，仅能进行描述性综合和探索性比较。纳入文献主要为回顾性研究，前瞻性验证研究极为稀缺，这限制了结论向临床实践的外推。此外，本综述仅检索了英文文献，可能存在语言偏倚。

六、总结与展望

本系统综述全面评估了基于数字化H&E染色组织病理学切片的AI方法在预测NAT反应方面的研究现状。25项纳入研究覆盖了五大癌种，总样本量达11,132名患者，AI模型的AUC值通常在0.70至0.90之间。深度学习方法总体优于传统机器学习，多模态方法相比单模态表现出更优且更稳定的性能。然而，当前研究面临样本量小、缺乏外部验证、可重复性差和报告不规范等挑战。未来研究应聚焦于更大规模的多中心前瞻性验证、多模态融合策略的优化、基础模型的应用探索以及标准化报告指南的制定，以推动该领域从研究走向临床实践。

七、可改进点与延伸思考

7.1 方法层面

当前研究中使用的AI模型以传统CNN和SVM为主，对于更先进的架构（如Vision Transformer、多实例学习框架）的探索不足。基础模型（如UNI、CONCH等）在计算病理学中的应用潜力巨大，但尚未在NAT反应预测任务中得到充分验证。未来可以探索将这些预训练基础模型通过微调或提示学习的方式应用于NAT反应预测，可能会在小样本场景下取得更好的泛化性能。此外，注意力机制和图神经网络在捕捉组织微环境空间关系方面的优势值得进一步挖掘。

7.2 实验层面

大多数研究仅进行了内部验证，外部验证严重不足。未来需要开展多中心、前瞻性的外部验证研究，以评估模型在不同机构、不同扫描仪和不同染色条件下的泛化能力。消融实验的设计也有改进空间，例如系统评估不同放大倍数、不同切片层级特征以及不同临床变量对预测性能的贡献。此外，纳入研究对良好应答者的定义不完全一致（如pCR、TRG分级等），统一的结局定义标准将有助于研究间的直接比较。

7.3 泛化性

纳入研究主要集中在中国（60%），来自其他国家和地区的研究相对较少，这可能限制了模型在全球范围内的泛化能力。不同人群的遗传背景、治疗方案和病理评估标准的差异都可能导致模型性能的下降。未来研究应纳入更多样化的人群和更多的癌种类型，以提高模型的普适性。

7.4 临床转化

尽管AI模型的性能令人鼓舞，但距离真正的临床应用仍存在显著差距。组织切片厚度、扫描仪型号、染色方案等预分析变量的标准化是临床转化的前提条件。此外，模型的可解释性对于临床医生的信任和采纳至关重要——尽管12项研究使用了Grad-CAM等可解释性技术，但这些热力图是否真正反映了病理学家认可的生物学特征仍有待验证。实时推理速度、与现有实验室信息系统（LIS）的集成以及监管审批路径也是需要解决的实际问题。

7.5 延伸方向

除了预测NAT反应的二分类任务外，AI在组织病理学切片上的应用还可以拓展至以下方向：(1)预测具体的复发风险和长期生存结局；(2)指导个体化治疗方案的选择（如在不同化疗方案之间做出选择）；(3)结合基因组学和转录组学数据进行多组学整合分析；(4)开发实时术中辅助诊断系统。此外，全切片图像（Whole Slide Image）分析与数字病理学工作流程的无缝衔接也是推动该领域发展的重要方向。