AI+多维技术挖宝中药，筛出重楼里抗癌双雄

标题：AI-identified CD133-targeting natural compounds demonstrate differential anti-tumor effects and mechanisms in pan-cancer models
期刊：EMBO Molecular Medicine（IF8.3，中科院1区TOP）
DOI：10.1038/s44321-025-00308-1
发表时间：2025年10月2日

📌 研究背景
传统小分子筛选效率低下，而基于AI的化合物-蛋白互作（CPI）预测虽能加速先导物发现，却无法预判靶点抑制后的下游信号走向。CD133是一种公认的肿瘤干细胞标志物，但其复杂的跨膜结构、肿瘤间/肿瘤内表达差异等，严重制约了天然小分子药物的开发。

🔎 关键发现
本研究利用AI筛选+多维生物技术验证，发现了靶向CD133的2个天然小分子并揭示其抗肿瘤机制，核心发现如下：
✅ AI筛选：利用TransformerCPI深度学习模型，基于蛋白序列对1123种中草药化合物进行AI筛选，结合细胞验证，锁定两种新型CD133靶向天然化合物——重楼皂苷V（PP10）和重楼皂苷H（PP24）。发现PP10和PP24为CD133高亲和力配体，CETSA及CD133敲低实验证实其选择性结合靶蛋白，且对CD133阴性或正常细胞毒性极低，体现出良好的靶向特异性；
✅ 细胞、小鼠实验：在结直肠癌（CRC）细胞实验中，PP10和PP24均显著抑制迁移、侵袭、克隆形成及EMT进程，且对肝癌、肺癌细胞同样有效；在小鼠异种移植（CDX）模型中，高剂量PP10、PP24的抗肿瘤效果均优于临床一线药物奥沙利铂，且不引起体重下降、肝肾功能异常或脏器病理改变；
✅ 类器官实验：在结直肠癌、肝癌和肺癌等患者来源的肿瘤类器官（PDO）及异种移植（PDOX）模型中，发现PP10和PP24均显著抑制所有类器官的ATP活性，PP10上调Caspase‑1（焦亡标志），PP24上调Caspase‑3（凋亡标志），Ki67、AKT或β‑catenin均被抑制，在PDOX中呈剂量依赖性缩减肿瘤体积，证实两种化合物的抗肿瘤潜力；
✅ 机制解析：PP10和PP24结构相似，却诱导不同的抗肿瘤通路。PP10通过抑制PI3K/AKT/mTOR/p65通路，促进ROS爆发，导致线粒体损伤、自噬流末端阻断及GSDMD依赖的细胞焦亡；PP24则通过抑制Wnt/β-catenin通路，降低Dvl2、Naked1、p-GSK3β、β-catenin及下游TCF/LEF，下调Bcl-2、上调Bax，诱导Caspase-3依赖的细胞凋亡。

💡 研究意义
· 将PP10和PP24鉴定为CD133靶向小分子，并在细胞、小鼠及多种类器官中验证了其抗肿瘤效应及低毒性，凸显了AI筛选+多维生物验证的巨大潜力，对精准药物设计具有指导意义。
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