AI蛋白质工具大全系列:蛋白质结构与功能预测——功能注释与突变效应③

蛋白质结构与功能预测——结构预测①

蛋白质结构与功能预测——结构预测②

蛋白质结构与功能预测——功能注释与突变效应①

蛋白质结构与功能预测——功能注释与突变效应②

蛋白质语言模型——通用表征模型

蛋白质语言模型——生成式模型①

蛋白质语言模型——生成式模型②

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蛋白质功能由序列和结构共同决定。一个氨基酸改变，就可能让酶失活，也可能让蛋白获得新功能。功能注释与突变效应预测，就是要回答这类问题：突变是致病还是良性？会不会改变酶的活性、稳定性或底物特异性？早期方法靠序列保守性分析或物理能量计算。

近几年的深度学习带来了新思路：语言模型无需实验数据就能预测突变效应；整合三维结构信息的模型能提供更精准的判断；更有模型能区分功能获得和功能丧失，把预测从是否致病推进到如何致病的层面。专用工具也在不断涌现，针对翻译后修饰、金属结合位点、酶功能注释、耐药突变等不同场景。它们和通用方法互为补充，共同构成一个多层次、多场景的工具生态。

本文梳理了当前最具代表性，以及近期新开发的功能注释与突变效应预测工具（20个），希望能帮科研人员快速找到合适的工具，为遗传变异解读、蛋白质工程和药物研发提供参考。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【CACLENS】获取。）

1.开发/维护方：中国科学院上海营养与健康研究所

2.核心功能：多任务深度学习框架，同时预测酶的反应类型、EC编号和给定酶-反应对的催化可行性。

3.适用场景：高通量筛选功能酶（如霉菌毒素降解酶），代谢途径设计，工业酶挖掘，环境污染物降解酶发现；也适用于蛋白-小分子对接（评估酶催化的可行性本质上是预测酶与小分子底物的相互作用）。

4.免费/开源：免费（代码）

5.文章解读：中科院上海营养与健康所开发CACLENS：多任务AI系统筛选功能酶，ZEN降解率超90%

6.原文：CACLENS: A Multitask Deep Learning System for Enzyme Discovery

多任务多模态深度学习系统，在有限数据下高效筛选工业酶。

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1.开发/维护方：北京航空航天大学（学术机构）

2.核心功能：基于ALBERT和CNN-LSTM的双分支深度学习模型，预测病毒蛋白的线性B细胞表位。

3.适用场景：病毒表位快速预测，多病毒血清学诊断芯片设计，疫苗候选抗原筛选，疫情早期抗体检测靶点识别；也适用于蛋白-蛋白互作（抗体-抗原识别位点分析）。

4.免费/开源：免费（网页服务+开源代码）

5.文章解读：北航团队开发AI辅助微流控免疫检测芯片，实现30分钟内多病毒抗体检测

6.原文：AI-assisted microfluidic immunoassay chip enabling early multiplex viral antibody detection in epidemics

专为病毒表位预测设计的轻量化深度学习模型，支撑快速诊断芯片开发。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【CRISPRon】获取。）

1.开发/维护方：University of Copenhagen、Aarhus University、中山大学（学术机构）

2.核心功能：基于深度学习同时预测碱基编辑器（ABE和CBE）的gRNA编辑效率和所有编辑结果频率。

3.适用场景：用于设计高效的碱基编辑gRNA，碱基编辑器的性能比较与优化，基因治疗等场景。

4.免费/开源：是（学术免费）

5.文章解读：哥本哈根大学团队多数据集训练深度学习模型，让碱基编辑gRNA预测精度大幅提升

6.原文：Deep learning models simultaneously trained on multiple datasets improve base-editing activity prediction

首个引入多数据集联合训练的深度学习预测工具，通过多数据集联合训练和数据集感知策略，为精准基因编辑提供了跨平台、高泛化的可靠设计工具。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【Protein2PAM】获取。）

1.开发/维护方：Profluent Bio、麻省总医院、哈佛医学院、华盛顿大学（公司/学术机构）

2.核心功能：基于进化信息的蛋白质语言模型，直接从Cas蛋白序列预测CRISPR-Cas系统的PAM特异性。

3.适用场景：用于预测未表征Cas蛋白的PAM，指导工程化Cas变体以获得用户定义的PAM，辅助CRISPR系统的功能发掘；也适用于蛋白-小分子对接（Cas蛋白与特定DNA小片段之间的结合特异性识别）。

4.免费/开源：是（代码开源，模型权重可下载）

5.文章解读：Profluent Bio开发Protein2PAM模型，实现CRISPR-Cas PAM精准定制，切割率最高提升50倍

6.原文：Customizing CRISPR–Cas PAM specificity with protein language models

全球首个通过蛋白质语言模型精准预测并重新编程CRISPR-Cas PAM特异性的开创性工具。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【HIT-EC】获取。）

1.开发/维护方：University of Nevada、Korea Polar Research Institute、Sun Moon University（学术机构）

2.核心功能：一个层级可解释Transformer模型，通过在结构上对齐EC编号的四层级结构，融合局部与全局序列依赖关系，实现可信的EC编号多标签分类。

3.适用场景：用于大规模基因组酶功能注释，挖掘新功能酶与生物修复，基础酶学研究，药物靶点发现与代谢通路研究。

4.免费/开源：是（MIT license）

5.文章解读：内华达大学算法突破：HIT-EC精准预测酶功能，F1分数高达0.93，远超现有方法

6.原文：Trustworthy prediction of enzyme commission numbers using a hierarchical interpretable transformer

专为酶功能预测设计，以高达0.93的Micro F1分数和每序列仅38毫秒的推理速度遥遥领先。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【EnzymeCAGE】获取。）

1.开发/维护方：上海交通大学、麻省理工学院、中山大学、波士顿东北大学（学术机构）

2.核心功能：催化特异性的几何基础模型，预测酶与化学反应之间的催化相容性。

3.适用场景：用于酶功能预测、孤儿反应酶检索、生物合成途径重建、催化位点识别；也适用于蛋白-小分子对接和序列设计。

4.免费/开源：是

5.文章解读：上海交大联合中山大学开发EnzymeCAGE几何基础模型，酶检索准确率提升45%

6.原文：A geometric foundation model for enzyme retrieval with evolutionary insights

几何增强的酶-反应匹配模型，在酶检索和功能预测上超越现有方法。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【PScalpel】获取。）

1.开发/维护方：中山大学、深圳大学（学术机构）

2.核心功能：通过图对比学习和遗传算法，预测单氨基酸突变对蛋白质相分离能力的影响，推荐最优突变策略。

3.适用场景：用于指导蛋白质相分离能力的定向改造，尤其在免疫调控、神经退行性疾病、癌症等研究领域；通过单点突变增强或减弱相分离调控细胞功能（如免疫信号通路）；也适用于序列设计。

4.免费/开源：是

5.文章解读：中山大学联合深圳大学开发AI工具PScalpel：单氨基酸突变精确调控蛋白相分离，重塑免疫细胞功能

6.原文：Machine Learning-Guided Engineering of Protein Phase Separation Properties in Immune

首个机器学习驱动的蛋白质相分离能力工程化工具，实现单氨基酸水平的精准调控。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【HMD-AMP】获取。）

1.开发/维护方：香港中文大学、中国科学院深圳先进技术研究院（学术机构）

2.核心功能：基于ESM-2蛋白质语言模型和层级深度森林框架，对肽段序列进行抗菌肽与非抗菌肽的二分类，预测其对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌等的抗菌活性类型。

3.适用场景：用于高通量识别进化远源、高活性、低毒性的全新抗菌肽，尤其是在宏基因组数据中；进行抗菌谱功能注释与评估；也适用于通用表征模型 (微调ESM-2模型来提取深层序列特征)。

4.免费/开源：是

5.文章解读：香港中文大学联合中科院团队利用蛋白质语言模型发现48种进化遥远的强效抗菌肽，超3700万种新序列

6.原文：Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models

通过预训练语言模型实现高泛化能力的抗菌肽发现，尤其擅长识别序列相似性低的远程同源AMP。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【IFUM】获取。）

1.开发/维护方：韩国科学技术研究院、首尔国立大学（学术机构）

2.核心功能：通过联合学习折叠态和去折叠态（Flory随机线圈模型）的残基对距离分布，预测蛋白质的绝对折叠自由能(ΔG)和平衡系综。

3.适用场景：评估蛋白质工程中的单点突变、插入/删除突变对稳定性的影响，筛选从头设计的蛋白稳定性，区分有序蛋白与内在无序蛋白。

4.免费/开源：是

5.文章解读：韩国首尔大学联合科学技术研究院开发IFUM模型：明确考虑未折叠状态，蛋白质折叠稳定性预测精度达0.78

6.原文：Protein folding stability estimation with explicit consideration of unfolded states

专为真实蛋白质稳定性设计的新一代深度学习模型，精准描绘蛋白折叠/非折叠双态景观。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【PheMART】获取。）

1.开发/维护方：哈佛医学院、华盛顿大学、芝加哥大学、新加坡国立大学、清华大学等多机构联合（学术机构）

2.核心功能：通过对比学习联合嵌入错义变异和4179种临床表型，预测每个变异对每种表型的关联概率。

3.适用场景：罕见病患者诊断中候选致病变异的表型匹配，ClinVar中未知意义变异的表型预测，基因-表型关联的批量注释，遗传数据深度解读；也适用于通用表征模型和蛋白-蛋白互作。

4.免费/开源：是

5.文章解读：哈佛医学院团队开发PheMART，精准预测错义变异表型覆盖4179种，Top3诊断率77%

6.原文：Phenotypic prediction of missense variants via deep contrastive learning

里程碑式的错义突变表型预测工具。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【VERnet】获取。）

1.开发/维护方：中国医学科学院北京医院、温州医科大学附属第六医院（学术机构）

2.核心功能：基于AlphaFold2预测结构构建氨基酸网络，通过2D-CNN学习CYP2C9酶活性变异的分类模型。

3.适用场景：酶的虚拟定向进化，遗传变异的功能解析；也适用于蛋白-小分子对接（评估变异对酶-底物相互作用的影响），以及通用表征模型（蛋白结构建模）。

4.免费/开源：是（GitHub）

5.文章解读：北京医院开发VERnet模型：93.5%准确率虚拟进化酶，发现7倍活性变体

6.原文：Generative artificial intelligence-empowered virtual evolution of enzyme with the VERnet model

功能靶向模型在酶活性预测上显著超越通用LLM。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【CycloPepper】获取。）

1.开发/维护方：浙江大学、河南师范大学（学术机构）

2.核心功能：一个机器学习驱动的平台，依托全自动环肽合成平台CycloBot构建标准化数据集，通过多维特征编码和机器学习模型（支持向量机SVC）预测环肽头尾环化结果，优化合成策略。

3.适用场景：环肽合成中环化位点的快速筛选，治疗性环肽的理性设计，抗体互补决定区来源环肽的可行性评估。

4.免费/开源：是

5.文章解读：浙江大学团队开发CycloPepper平台：AI预测环肽合成位点，实验验证准确率高达86%

6.原文：CycloPepper: a machine learning platform for predicting cyclization outcomes and optimizing synthesis of therapeutic cyclopeptides

首个预测固相头尾环化成败的机器学习平台，实验验证准确率达86%。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【ProtAIDe-Dx】获取。）

1.开发/维护方：瑞典隆德大学、新加坡国立大学、加州大学旧金山分校、华盛顿大学等（学术机构）

2.核心功能：基于血浆蛋白质组学的深度联合学习模型，利用血浆蛋白质组数据同时输出6种神经退行性疾病的概率诊断。

3.适用场景：神经退行性疾病的早期筛查与辅助诊断、药物临床试验的患者分层、蛋白质功能注释与病理机制研究。

4.免费/开源：是（GitHub）

5.文章解读：瑞典隆德大学开发ProtAIDe-Dx智能模型，单次抽血AI蛋白组模型70%~95%，精准诊断6种痴呆相关病症

6.原文：A deep joint-learning proteomics model for diagnosis of six conditions associated with dementia

大规模血浆蛋白质组多疾病联合诊断模型，在外部记忆门诊队列中显著提升鉴别诊断准确率。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【CAPTURE】获取。）

1.开发/维护方：Michigan State University、University of Maryland School of Pharmacy、University of Arkansas（学术机构）

2.核心功能：评估蛋白质-配体复合物三维结构的深度学习框架，通过模型DFFormer-seq预测蛋白质特定突变对与小分子药物结合亲和力的影响，识别潜在的耐药突变。

3.适用场景：分析药物靶点（如SARS-CoV-2的Mpro蛋白酶）的突变对已上市药物（如Paxlovid）疗效的影响，在病毒或病原体的大规模突变数据中快速筛选耐药风险高的突变体，支持实时病毒监测。

4.免费/开源：是（GitHub）

5.原文：Drug Resistance Predictions Based on a Directed Flag Transformer

为深入监测新冠病毒变异带来的抗药性风险而开发的前沿深度学习框架，以高达71%的准确率高效识别潜在耐药突变。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【AAanalysis】获取。）

1.开发/维护方：德国神经退行性疾病研究中心 (DZNE)、慕尼黑工业大学、慕尼黑大学等（学术机构）

2.核心功能：一个用于可解释的、基于序列的蛋白质预测的Python框架，集成了CPP、dPULearn、SHAP等算法。

3.适用场景：蛋白质功能预测、肽段免疫原性分析、突变致病性预测等多种分类任务，非常适合数据稀缺的场景；也适用于通用表征模型（基于氨基酸理化性质的特征工程）和基准测试集（集成24个标准的蛋白质基准数据集）。

4.免费/开源：是，代码在GitHub上以MIT许可证完全开源，可从PyPI或Conda-forge免费安装

5.原文：Charting γ-secretase substrates by explainable AI

自动化机器学习工作流的框架，为蛋白质功能预测提供了透明且强大的工具集。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【mLOF score】获取。）

1.开发/维护方：爱丁堡大学（学术机构）

2.核心功能：结合空间聚类和能量影响的核密度估计，计算错义突变集导致功能缺失的可能性。

3.适用场景：用于精准医学领域，对致病错义突变进行分子机制预测和临床变异解读；辅助评估错义突变的功能丧失可能性；也适用于基准测试集（评估工具）。

4.免费/开源：是

5.原文：Prevalence of loss-of-function, gain-of-function and dominant-negative mechanisms across genetic disease phenotypes

基于蛋白结构能量和空间聚类，有效区分LOF与非LOF机制，为大规模解析错义变异分子机制提供了实用指标。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【MIC】获取。）

1.开发/维护方：加州大学旧金山分校（UCSF）、贝勒医学院、斯坦福大学（学术机构）

2.核心功能：使用相互作用指纹和深度度量学习的开源工具，从冷冻电镜和X射线晶体结构图中预测水和离子的身份。

3.适用场景：用于验证和修正PDB数据库中可能错误标注的离子位点，指导基于结构的药物发现和从头生物分子设计。

4.免费/开源：是（MIT）

5.原文：MIC: A deep learning tool for assigning ions and waters in cryo-EM and crystal structures

用指纹+度量学习解决了离子/水分子自动分类难题，准确率高。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【EIR-auto-GP】获取。）

1.开发/维护方：哥本哈根大学、Broad研究所等(学术机构)

2.核心功能：基于EIR深度学习框架的自动化基因组预测工具，可处理PLINK格式基因型数据，识别与血浆蛋白丰度相关的非线性遗传效应。

3.适用场景：用于血浆蛋白组遗传调控研究，识别影响蛋白质丰度的非线性协变量效应、显性遗传效应及基因间上位性互作，跨平台验证蛋白数量性状位点，推进Variant-to-Function研究。

4.免费/开源：是

5.文章解读：

6.原文：Complex genetic effects linked to plasma protein abundance in the UK Biobank

大规模血浆蛋白组遗传调控的深度学习利器，在48594人中系统性识别出138种受复杂非线性效应调控的蛋白质。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【ImmunoStruct】获取。）

1.开发/维护方：美国耶鲁大学、HHMI、 (学术机构)

2.核心功能：多模态深度学习（序列+结构+生化性质）预测肽-MHC免疫原性。

3.适用场景：用于表位疫苗设计，筛选强免疫原性的候选肽段；指导个体化癌症疫苗开发，识别新抗原；基础免疫学研究工具，理解抗原呈递与T细胞识别机制；也适用于蛋白-蛋白互作研究（分析肽-MHC复合物形成）。

4.免费/开源：是

5.文章解读：耶鲁大学：ImmunoStruct多模态AI模型，以26049数据集实现免疫原性预测新高度，AUROC 0.882

6.原文：ImmunoStruct enables multimodal deep learning for immunogenicity prediction

多模态深度学习框架，整合序列、结构与生化性质，显著提升免疫原性预测性能。

（开源链接可关注公众号后私信关键词【SIM】获取。）

1.开发/维护方：上海交通大学、内蒙古研究院、湖北大学、中国科学院神经科学研究所等 (学术机构)

2.核心功能：专为数据稀缺场景设计的自迭代层次集成学习模型，从极少标记数据通过伪标签自训练扩展预测能力。

3.适用场景：鉴定RNA靶向的原核Argonaute蛋白，基因编辑工具的开发和设计，发现新型核酸酶工具。

4.免费/开源：是

5.文章解读：上海交通大学团队开发SIM模型，从稀缺数据中挖掘5个新RNA靶向Argonaute，83%验证成功率

6.原文：SIM: Discovery of novel RNA-targeting organelles by self-iterative learning from scarce data

解决数据稀缺下蛋白质功能预测难题，小样本驱动迭代学习。

下篇预告：AI蛋白质工具大全系列：蛋白质结构与功能预测——功能注释与突变效应④

NAR（IF=15）|北京师范大学提出DeepAden，用于预测非核糖体肽合成酶底物特异性，远缘底物恢复率99.7%

Resour.Conserv.Recycl（IF=10.4）|山西农业大学利用AI木聚糖酶协同发酵苜蓿废料，乳酸产量达54.96g/kg，经济效益提升2.3倍

Nat.Commun.（IF=18.1）|华东师范大学：AI零样本预测+天然支架筛选构建enFanzor，编辑效率提升11.6倍，RNA缩短79%

Nat.Commun.（IF=18.1）|北大团队发布SplitSeek-Pro：精确预测蛋白结构可拆分位点，残基级别精准度超越现有方法

Nature（IF=56.1）|重磅！哈佛团队开发NISE算法，零样本设计小分子结合蛋白，成功率100%，最高亲和力达皮摩尔级

Nat.Biotechnol.（IF=44.5）|斯坦福大学发布Germinal：AI从头设计表位靶向抗体，43个设计即可产出纳摩尔级别抗体

Chem.Eng.J.（IF=13.2）|山东理工大学：AI引导定向进化膜酶，CDP-胆碱产量达5.65g/L

Inf.Fusion（IF=17.4）|中山大学提出DAMPE：OT对齐+CGG生成融合，蛋白质功能预测AUPR达0.671

Nat.Chem.Biol（IF=15.8）|中科院上海药物所提出PBCNet2.0：零样本首次达FEP⁺精度，效率提升7倍

NAR（IF=13.1）|单步虚拟筛选+机器学习：AI高效设计高活性低脱靶碱基编辑器

NAR（IF=13.1）|昆士兰大学开发SGGly结构引导分析工具，N-糖基化位点预测MCC达0.888

JACS（IF=15.7）|华盛顿大学David Baker团队从头设计近红外荧光激活蛋白，激发波长892nm

NAR（IF=13.1）|韩国KRIBB联合嘉泉大学团队开发DeepKinomeWeb：一个用于激酶抑制剂筛选与选择性分析的网页平台

NAR（IF=13.1）|南加州大学开发PLATE-VS：一个免费、防数据泄漏的蛋白质-配体数据集平台

NAR（IF=13.1）|伯克利实验室发布BilboMD：一个可通过网页访问的SAXS与AlphaFold引导建模流程

NPJ Digit.Med.（IF=15.1）|中山大学中山眼科中心证实AI+蛋白组学时钟可预警4类老年眼病

Nat.Commun.（IF=15.7）|浙江大学通过机器学习增强采样工作流程，靶向固有无序蛋白AR-NTD，发现前列腺癌耐药新分子K53

Nat.Biotechnol.（IF=41.7）|韩国首尔国立大学开发蛋白质结构基序搜索工具Folddisco，速度比现有方法快20倍，存储效率高4倍

Nature（IF=48.5）|美国西北大学团队开发mHDX-MS技术，大规模解析5,778个蛋白质能量景观，AI赋能构象波动精准设计

Nat.Commun.（IF=15.7）|德国莱比锡大学团队计算改造PHL7酶，PET降解活性提升110倍+耐热达88-95℃