移植配型辅助小工具(四)HSCT供者选择中的DPB1风险评估

移植配型辅助小工具(四)HSCT供者选择中的DPB1风险评估—ExPAT

在非亲缘造血干细胞移植（URD-HSCT）中，有一个长期困扰临床医生的难题：

即使供受者的HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1位点达到 10/10 全匹配，仍有约 70%~80% 的组合存在HLA-DPB1位点的不匹配。

多项国际多中心研究已证实，DPB1不匹配是导致急性移植物抗宿主病（aGVHD）和非复发死亡率（NRM）升高的重要独立危险因素。

然而，并非所有DPB1不匹配都是“洪水猛兽”。关键在于——如何在多个候选供者中，精准识别出 “免疫允许性错配（Permissive Mismatch）” 的供者？

今天，我们就重点介绍目前最前沿的DPB1的评估工具——ExPAT。

一、什么是ExPAT？

ExPAT（Expression of DPB1 and T-cell Epitope Algorithm Tool） 是由美国国家骨髓库（NMDP） 等机构基于多项研究成果开发的一款在线临床决策支持工具。

它的最大突破在于：不再局限于等位基因序列的“定性”比对，而是通过整合 T细胞表位（TCE）模型 与 DPB1表达水平（Expression Levels），为临床提供可量化的供者优先级排序（Rank）。

二、核心背景与计算逻辑：双模型驱动

ExPAT的评估逻辑，建立在多项关键基础研究之上：

1. TCE模型：判定“允许性”

逻辑：依据DPB1超变区的氨基酸基序，将等位基因划分为3个组别。

Permissive（P）：允许性错配，T细胞识别能力弱，相对免疫原性较低，与更优移植结局相关，但并非无风险。
Non-permissive（NP）：非允许性错配，会显著增加急性GVHD和非复发死亡率（NRM）。

2. 表达量模型：判定“抗原密度”

逻辑：研究发现，受者端rs9277534位点的基因型（G/G、G/A、A/A），决定了其DPB1基因的表达水平高低。

若受者为高表达型（G/G、G/A），即便发生TCE允许性错配，也可能诱发更强的免疫攻击。

三、临床应用场景：

场景1：10/10匹配后的“平局决胜”

当存在多个10/10匹配供者时，利用ExPAT筛选出 Rank 1（表达有利 + TCE允许性，即Expression Favorable + TCE Permissive）的供者，可最大程度降低aGVHD发生风险。

场景2：9/10匹配下的“逆袭”

有研究提示，在特定条件下，在没有10/10匹配供者时，选择一位9/10匹配但DPB1为允许性错配 的供者，其总生存率（OS）可能不劣于甚至优于 10/10匹配但DPB1为非允许性错配 的供者。

⚠️ 重要提示：必须强调的是，DPB1相关指标在供者选择算法中属于 “次级免疫遗传学因素” 。其应用逻辑为：仅当存在多个临床条件相近（如年龄相仿、CMV状态一致）且经典HLA位点匹配度相同的供者时，DPB1的分析结果才作为最终的 “平局决胜（Tie-breaker）” 指标。

四、实操指南：NMDP ExPAT操作手册

网址：https://dpb1-tce-expression.nmdp.org/

1. 受者（Patient）输入

输入受者的两个DPB1等位基因（如 04:01、02:01），系统会自动标记其表达水平（Exp.） 和TCE组别。

2. 供者（Donor）输入

依次输入各候选供者的相关信息。

输入后，既可以得到如下图所示的结果：

图标注释

Matching（匹配状态）：M代表DPB1 等位基因完全一致（allele-level match），A 代表抗原水平不匹配（通常为低分辨率一致 / 高分辨率不一致），L代表等位基因水平不匹配（高分辨率差异）
Icons（图标）：

🟢 绿色“Expression favorable”：表示在当前供受者组合中，DPB1表达模式与较低免疫风险相关（通常涉及受者表达水平及错配组合的综合判断）
🔵 青色“P”：代表TCE允许性错配。

Rank（排序）：系统会根据TCE分组与表达量模型综合评估生成的供者优先级（1为最优，风险最低）
Expression irrelevant（表达无关）：通常见于双等位基因不匹配（double mismatch）情况下，此时表达量因素对风险评估的影响减弱。

五、结果解读与局限性

1. 结果解读

Rank 1（Favorable，有利）：理想供者选择，错配处于免疫耐受区间。
Expression Irrelevant（表达无关）：代表受者为低表达型，对DPB1错配的敏感度相对较低。
TCE Non-permissive（TCE非允许性）：🔴 红色警示信号，应尽可能避开，除非无其他合适供者。

2. 使用局限性

数据库依赖：ExPAT的评估依赖于现有等位基因频率数据库，对于极为罕见的DPB1新等位基因，可能无法准确判定其表达水平。
非唯一决策项：尽管DPB1指标至关重要，但它属于次要免疫遗传学因素。临床决策时，必须结合供者年龄、CMV状态及患者整体临床风险分层综合判断。

六、总结

ExPAT工具是NMDP为全球移植医生提供的 “减法工具”——它通过排除高风险错配，让造血干细胞移植的供者选择更精准、更安全。

在10/10甚至9/10匹配的供者筛选逻辑中，引入ExPAT的定量分析，是实现移植精准医疗、提升患者生存质量的必然选择。

需要说明的是，当前NMDP提供的在线ExPAT工具主要基于既往TCE模型与表达量研究结果构建；近年来关于免疫肽组差异（immunopeptidome divergence）及方向性（directionality）的进一步优化模型，尚主要体现在研究层面，尚未完全整合至临床在线工具中。

参考文献

Sajulga R, Bolon YT, Maiers MJ, Petersdorf EW. Assessment of HLA-DPB1 genetic variation using an HLA-DP tool and its implications in clinical transplantation. Blood Adv. 2023 Sep 12;7(17):4809-4821. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009554. PMID: 37126658; PMCID: PMC10469530.
Arrieta-Bolaños E, van der Burg LLJ, Gedde-Dahl T, et al. Directionality of HLA-DPB1 permissive mismatches in hematopoietic cell transplantation. Blood. (2024) 144:1747-1758.
Arrieta-Bolaños E. From clones to immunopeptidomes: New developments in the characterization of permissive HLA-DP mismatches in hematopoietic cell transplantation. Best Practice & Research Clinical Haematology (2024) 37:101575.

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