Science | AI发现90%未知细菌免疫机制

这篇文章发表于2026年4月2日，由巴斯德研究所团队主导完成，主要研究细菌如何抵御病毒（噬菌体）入侵。作者利用类似“AI语言模型”的方法，把蛋白序列和基因排列当作“语言”来分析，从而在大规模基因组数据中系统性地寻找新的抗病毒防御系统。研究不仅构建了多种深度学习模型，还在实验中验证了一部分预测结果，确实发现了此前未知的抗病毒机制。

进一步分析超过3万多个细菌基因组后发现，细菌中用于抗病毒的基因数量远超以往认知，其中大部分从未被研究过，说明细菌免疫系统的多样性被严重低估。这项工作相当于建立了一张“细菌免疫图谱”，为后续发现新型抗病毒机制和生物技术应用提供了重要基础。

研究整合了大规模微生物组学数据，包括约3.2万个细菌基因组、超过1.23亿个蛋白质序列，并构建了包含数百万蛋白家族的数据集。在此基础上，作者预测出约239万个潜在抗噬菌体蛋白，超过85%的蛋白家族此前从未与免疫功能相关。同时，他们将这些基因进一步组织为约2.3万个操作子家族，并在实验中验证了多个新系统，显示这些预测具有真实生物学意义。整体来看，细菌基因组中约1.5%的基因可能参与抗病毒防御。

1. 基于基因组上下文的模型（ALBERTDF）
该方法将细菌基因组看作“句子”，把蛋白家族当作“单词”，利用类似自然语言处理的模型学习基因在基因组中的排列规律。模型通过识别那些常与已知防御系统相邻出现的基因，从而预测新的抗病毒相关基因。这种方法的优势在于可以发现完全没有序列相似性的全新系统，但受限于计算规模，难以扩展到全部基因组。

2. 基于蛋白序列的模型（ESMDF）
该方法直接利用蛋白质氨基酸序列进行建模，通过蛋白语言模型学习序列中的潜在功能信息。模型能够识别远距离的序列相似性，从而预测哪些蛋白具有防御功能。相比传统同源比对，这种方法更灵敏，能够发现一些变异较大的防御蛋白，但仍然偏向于识别与已知系统相似的类型。

3. 序列+基因组整合模型（GeneCLRDF）
这是本文最核心的方法，将蛋白序列信息和基因组上下文信息结合起来，通过对比学习同时理解“蛋白本身”和“所在环境”。模型不仅判断单个基因是否具有防御功能，还能识别其在基因组中的组织结构，从而更准确地预测完整防御系统。该方法在准确性和覆盖度上都明显优于前两种方法，是本文性能最强的模型。

4. 实验验证方法
作者从预测结果中挑选候选基因或系统，在大肠杆菌和链霉菌中进行表达实验，并用多种噬菌体进行感染测试。通过检测细菌存活或病毒复制能力变化，验证这些候选系统是否具有真实的抗病毒功能。结果成功验证了多个全新的防御系统，证明模型预测具有可靠性。

5. 操作子与系统级整合分析
在基因层面预测的基础上，作者进一步将共定位的基因组合成操作子，并按相似性进行聚类，构建抗病毒系统的结构单元。这一步使研究从“单基因预测”上升到“系统级理解”，更接近真实生物功能组织形式。

Fig1 基因组上下文模型发现新型抗病毒系统
通过将基因组当作“语言”进行建模，作者构建了基于基因排列信息的深度学习模型，能够区分具有防御功能和非防御功能的基因。模型预测出一批此前没有任何同源信息的候选系统，并在链霉菌中进行实验验证，其中大部分能够显著抑制噬菌体感染，说明仅依赖基因邻域信息也可以有效发现全新的抗病毒机制。

Fig2 蛋白语言模型识别抗病毒蛋白能力
基于蛋白序列的模型能够从氨基酸层面学习功能特征，实现对抗病毒蛋白的准确分类。结果显示，该模型不仅能很好地区分已知防御蛋白与非防御蛋白，还能在不同类型防御系统中保持较好的泛化能力。进一步实验验证表明，模型筛选出的候选系统中有相当一部分具备真实抗噬菌体功能，证明序列层面的信息足以支持功能预测。

Fig3 融合模型显著提升预测精度与系统识别能力
整合序列信息和基因组上下文后，模型在准确性和覆盖度上明显提升，不仅能够识别单个防御蛋白，还能更精准地定位整个防御模块在基因组中的结构位置。在不同基因组环境中，该模型相比单一方法更能区分真正的防御区域与背景噪音，并在精确率和召回率之间取得最佳平衡，成为性能最优的预测工具。

Fig4 构建细菌抗病毒系统的全景图谱
在大规模基因组数据上应用模型后，作者系统性描绘了细菌抗病毒系统的整体分布。结果显示，预测得到的防御相关蛋白和操作子数量远超已有认知，大多数属于未知类型，同时在不同细菌物种中呈现出明显差异。进一步分析发现，这些系统与移动遗传元件密切相关，提示其在进化中的重要作用，也揭示了细菌免疫体系的复杂性和多样性。

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