Science | 基于AI语言模型系统发掘超大规模细菌抗噬菌体防御系统

细菌编码了高度多样化的抗病毒防御系统，目前已有超过250种系统通过实验验证，涵盖广泛的分子机制。随着计算与实验筛选的持续推进，新的防御系统不断被发现，表明其真实多样性远超当前认知。然而，抗噬菌体防御系统的整体规模与组成仍未被系统解析。

尽管多样性尚不明确，已知防御系统在蛋白序列与基因组结构层面呈现出一定共性特征，例如特定功能结构域，以及在“防御岛”或前噬菌体区域的富集。这提示抗噬菌体系统可通过跨机制的模式进行识别，而不仅依赖传统的序列同源性。

2026年4月2日，法国巴斯德所Aude Bernheim团队在《Science》发表研究，构建了三种互补的蛋白质与基因组语言模型，实现对抗噬菌体系统的规模化识别，系统发掘出海量新型抗噬菌体蛋白，构建了细菌抗噬菌体防御系统图谱数据库，显著拓展了对细菌免疫体系的整体认知。

该研究姊妹篇：Science | DefensePredictor：机器学习驱动原核生物抗噬菌体免疫系统发现

主要结果

（1）开发三种互补的深度学习模型，突破传统同源性搜索局限，实现泛基因组尺度的抗噬菌体功能预测：

a）ALBERTDF：基于局部基因组上下文推断防御功能，不依赖蛋白序列；

b）ESMDF：基于蛋白质语言模型，从氨基酸序列中提取特征；

c）GeneCLRDF：整合序列与基因组信息，性能最佳，在基准测试中达到99%精确率和92%召回率。

（2）通过在大肠杆菌和白色链霉菌中的实验验证，鉴定出12种此前未知的抗噬菌体防御系统，证实模型预测的可靠性。

（3）新发现系统涵盖多种功能结构域（如脱氧核酸酶、肽酶等），并包含此前未与抗病毒免疫相关的蛋白类型，表明模型能够捕捉超越已知机制的功能特征。

（4）在超过32,000个细菌基因组中进行系统预测，结果显示平均约1.5%的基因参与抗病毒防御，其中超过85%的蛋白家族此前未被注释为免疫相关。

（5）共预测约239万个抗噬菌体蛋白，形成约23,000个操纵子家族，其中绝大多数为全新防御单元。

（6）基于上述结果构建细菌抗病毒免疫图谱（atlas），揭示一个远超既往认知的广阔防御体系，并通过交互式平台公开共享。

研究意义

（1）提出了用于大规模发现抗噬菌体防御系统的深度学习框架，并构建了系统性的细菌抗噬菌体免疫图谱。

（2）该方法显著拓展了对细菌免疫多样性的认识，并为后续的功能研究与机制解析提供了重要基础。

文献信息

Ernest Mordret et al. ,Protein and genomic language models uncover the unexplored diversity of bacterial immunity.Science392,eadv8275(2026). DOI:10.1126/science.adv8275