夜雨聆风导读
本文基于2026年3月24日在线发表于《Drug Discovery Today》的预印本文章《AI agents in drug discovery: applications and case studies》进行编译与解读。该文献由AIA4S联盟的多位学者撰写，系统阐述了智能体人工智能（Agentic AI）在药物发现领域的范式转变、核心架构、多阶段应用案例及未来挑战。本文将严格遵循原文逻辑，以中英双语对照形式，深入解读自主科研智能体如何整合感知、计算、行动与记忆工具，实现从文献挖掘到分子合成、乃至决策支持的端到端工作流自动化，为制药行业的研发质量、工程效率与工艺创新提供前瞻性视角。
引言
药物发现是一个漫长、昂贵且高风险的过程，涵盖从识别新生物靶点到向患者提供安全有效药物的全过程。在一个通用且简化的层面，它遵循一系列相互关联的阶段：靶点识别与验证（Target Identification and Validation）、苗头化合物发现（Hit Discovery）、通过迭代的设计-合成-测试-分析循环（Design-Make-Test-Analyze, DMTA）进行先导化合物优化、临床前安全性评估，以及最终的临床开发。每个阶段都会产生大量数据，范围从组学、成像到检测读数、药代动力学研究和临床结果。尽管技术不断进步，例如非动物新方法、机器学习模型和实验室自动化，但在关键节点的复杂决策仍然很大程度上是手动的，依赖于跨学科团队来搜索、整理和解释分散的证据。这种对碎片化工作流程的依赖，显著加剧了药物研发成本上升、周期延长和高损耗率的特点。此外，药物发现的许多单独步骤仍然繁琐、缓慢，并且过度依赖人类的记忆和多学科知识。
计算方法，以及当前高级形式的AI，已经以多种方式影响了药物发现中使用的方法。预测性AI（Predictive AI）以机器学习的形式，使得预测化合物性质的定量构效关系模型（QSAR Models）提升到了一个新的定量、也可能定性的水平。生成式AI（Generative AI）使得设计具有所需性质的新化学结构成为可能，而大语言模型（Large Language Models, LLMs）正开始构建机器可读的数据以提出假设。然而，这些范式有一个共同的局限性：它们包含被动的实现，需要人类执行重复性任务，例如准备输入和解释输出。它们无法自主编排药物发现复杂、相互依赖的流程中所需要的多步骤推理和决策。
Agentic AI：概念与系统设计原则
药物发现的新AI应用浪潮
预测性和生成式AI，特别是LLMs的最新进展，为药物发现中智能体AI（Agentic AI）的演进铺平了道路。这一转变建立在协调预测和生成模型的工程努力之上，使得AI系统能够自主执行一系列药物发现任务。这些系统的核心是具有“推理”能力的LLMs，尽管其程度仍有争议。一个独立的LLM是一个擅长生成文本、SMILES字符串和蛋白质序列等输出的生成模型。然而，其能力仅限于生成；它无法与现实世界交互以执行有意义的操作，也无法访问其训练集之外的外部数据，而药物发现研究需要超越生成对象的能力。
药物发现中的决策需要能够搜索生物数据库和网络以获取关于靶点、新颖性和临床试验的信息，并分析和整合复杂的生物医学数据，如单细胞数据集、检测读数和机器学习模型输出。此外，实施和解释实验的能力是药物发现的关键。
为了获得这些能力，LLM必须与外部工具集成。在这里，工具指的是与LLM集成的任何外部组件，可以被调用来执行特定任务。在药物发现的范围内，我们根据功能将智能体工具分为四种常见类型。感知工具（Perception Tools）作为系统的增强层，从结构化和非结构化的生物医学数据库（如ChEMBL、PubChem、STRING和Reactome）收集信息。计算工具（Computation Tools）实现预测、模拟、数据分析或药物发现领域的其他计算操作。这些工具通常作为预训练模型（如AlphaFold）或数据处理流程（如NextFlow）的包装器。行动工具（Action Tools）为智能体系统提供在现实世界中行动的能力。例如，智能体系统连接到机器人移液、自动化细胞检测或下一代测序文库制备，以执行物理操作。这些行动工具稳健地闭合了计算机辅助设计与实验验证之间的循环。记忆工具（Memory Tools）通过存储、检索、压缩和更新智能体的工作知识，跨任务和会话保持持久性。在药物发现背景下，记忆数据库可能捕获反复使用的构效关系模式（SAR Patterns）、累积的毒性发现和/或其他高价值知识。这个记忆层提供了跨多步骤推理的上下文持久性，使系统能够随时间完善假设。
这四种类型的工具共同使智能体AI能够在药物发现中实施端到端流程。感知接收多模态证据，如组学数据集、结构生物学数据、文献、专利和临床试验记录，以生成和完善靶点或机制假设。计算将这些假设转化为定量预测，包括靶点可成药性评估、基于结构的设计、分子性质预测、吸收、分布、代谢、排泄和毒性分析（ADMET Profiling）以及生物标志物识别。行动通过实验设计和执行来测试这些预测，例如化合物合成优先级排序、高通量筛选（HTS）、CRISPR扰动研究或体外/体内验证。记忆捕获实验结果、阴性结果和上下文元数据，以持续更新发现背景、改进决策策略并指导后续的DMTA循环。
架构
为了更好地理解智能体AI的能力，研究几种已建立的系统架构是有帮助的。最基本的智能体架构是ReAct（Reasoning-Acting）。这种设计使LLM在接收任务时能够动态选择和执行必要的工具。这种架构还实现了推理和行动过程之间的迭代循环。LLM主动决定过程何时以最少的人工干预终止。这增强了智能体系统的灵活性和适应性，使其更类似于涉及批判性思维的研究风格。迭代循环过程模拟了药物发现中的DMTA循环，每次迭代都强化了假设。
另一种架构是反思智能体（Reflection Agent），其中多个LLM相互连接，使它们能够相互交流并批评彼此的推理。这个系统模拟了结对工作的情况，例如药物化学家坐在一起讨论化合物的合成路线，或者软件工程师结对编程。因此，这种架构对于需要讨论和战略规划的任务特别有效。例如，它可以应用于规划多步骤合成路线或设计HTS的实验工作流程。
多智能体架构（Multi-Agent Architectures）也越来越受到关注，出现了监督者架构（Supervisor Architectures）。这种架构模拟了研究团队的组织方式。我们有一个专注于任务委派的监督者智能体，以及许多深入推理和执行相关特定任务的专家智能体。当接收到任务时，监督者将其分解为适合每个专业智能体的子任务。然后，监督者将任务委派给子智能体执行并收集结果。这个过程也实现了类似于ReAct智能体的迭代循环，这使得监督者架构是目标导向的。然而，在监督者架构中，所有通信都必须经过监督者，因为专业子智能体只连接到监督者，而不是彼此。这种与监督者的重复通信延长了过程的上下文，这对于上下文窗口长度受限的LLM来说是一个限制。
作为这个问题的解决方案，群体架构（Swarm Architecture）旨在分散监督者智能体的角色，每个智能体都连接到其他所有智能体，促进它们之间的协作。此外，智能体可以通过通信协议交换数据和见解。IBM的智能体通信协议（Agent Communication Protocol, ACP）和谷歌的Agent2Agent（A2A）（最近在Linux基金会下合并）旨在创建一个标准化接口，使智能体能够独立于底层框架或位置交换数据，从而实现跨同一组织的部门、跨公司和全球实验室的智能体协作。总的来说，这些设计仅仅代表了一个快速发展的领域的开端。随着我们继续探索新的有效智能体架构，许多新颖且针对特定领域的建议将会出现，以适应药物发现中的不同问题。设计空间是开放的——从紧密耦合的实验-智能体系统到完全自主的研究平台。
记忆：智能体学习的有效组件
尽管AI智能体具有自主潜力，但药物发现仍然是一个涉及多个阶段和利益相关者的长期过程。因此，为AI智能体建立一个有效的记忆层对于将这项技术转化为实际应用至关重要。智能体的记忆使其能够从经验中学习、保持连贯的交互并完成复杂的任务。智能体记忆有两种类型：短期记忆，反映即时上下文的工空间；长期记忆，用于持久知识。在药物发现中，智能体的记忆使其能够整合不断生成的数据。例如，智能体可以将新实验结果中的发现与科学文献的内部记忆联系起来，提出新的假设。它还可以根据过去发现计划中遇到的障碍来完善新化合物的结构特征。这种主动综合可以使AI智能体基于过去的发现识别新的假设，并实时调整策略。
智能体短期记忆（Agent Short-Term Memory）。AI智能体依赖短期记忆来处理即时信息，类似于人类的工作记忆。这个缓冲区，也称为上下文窗口（Context Window），是有限的，保存着智能体最近的对话历史以及来自API响应和文件的数据，为其行动提供信息。这种机制实现了上下文学习（In-Context Learning, ICL），智能体使用提供的上下文生成响应，而无需改变其底层参数。
智能体长期记忆（Agent Long-Term Memory）。长期记忆使智能体能够保留和利用超出当前会话的信息。它可以通过两种主要方式实现：内部参数记忆和外部非参数记忆。内部参数记忆指的是LLM在训练期间学到的、编码在其权重中的知识。这种内部知识可以通过几种方法更新，例如定期在新的、特定领域的数据上重新训练模型以整合新的基础知识（持续预训练），使模型适应特定任务、风格或指令跟随能力（微调），或者合并多个专业模型的权重以创建一个更博学的单一智能体（模型合并），这在训练数据是专有时很有用。然而，内部参数记忆更新成本高，并且不容易捕获快速发展的实验结果。
外部长期记忆（External Long-Term Memory）提供了一个动态且持久的存储解决方案，最常见的是通过检索增强生成（Retrieval-Augmented Generation, RAG）系统实现。在典型的RAG架构中，外部文档、科学出版物或研究数据被嵌入到数值表示中并存储在向量数据库中。这种基础方法激发了更先进的技术。例如，AgenticRAG采用了一个可以迭代优化和重新制定搜索查询的智能体，提高了检索准确性。同样，GraphRAG将知识组织成结构化图，并通过遍历实体及其关系来检索信息，而不是仅仅依赖文本块。Julien等人已经证明，GraphRAG可以揭示罕见但重要的关联，例如识别哮喘和阿尔茨海默病等疾病的新药物-基因-疾病联系，其性能优于经典RAG。
超越长期记忆（Beyond the Long-Term Memory）。在药物发现中，无论是参数化的还是基于RAG的静态长期记忆都是不够的，因为生物知识、临床试验证据和实验数据在不断发展。因此，AI智能体需要通过主动与实时数据源、分析工具和实验室系统交互来扩展记忆。智能体使用一个称为工具调用（Tool Calling）的功能，通过API与外部数据库和服务交互；这使它们能够查询专业数据库（如ChEMBL获取化学数据或PubMed获取科学文献），并将结果纳入其短期记忆。模型上下文协议（Model Context Protocol, MCP）是Anthropic开发的一个新兴协议标准，旨在创建智能体与外部数据源之间的通用接口。
用智能体AI加速药物发现：应用领域
在这里，我们介绍几个案例研究，其中开发了（多）智能体系统，专注于药物发现和开发的特定功能领域。表S1（参见在线补充材料）总结了每个案例研究的领域、智能体系统的架构设计、关键使用的工具和显著成果。我们承认，本行业概述中提出的几个案例研究涉及专有的工业系统，无法披露完整的源代码和训练数据。为了减轻这一限制，我们报告了具体的算法参数、定量输出以及与公共基线的基准比较，使读者能够独立于底层代码库的访问权限来评估每个主张的证据基础。
用于分子优先级排序的全面文献分析
全面的文献分析是临床前药物发现中一项繁琐且耗时的任务。药物化学家必须搜索专利和出版物以寻找结构相似的类似物，提取SAR数据，交叉参考测量值并综合见解。这个过程通常需要数周时间，延迟了优先级排序和合成，尤其是在发现早期需要快速迭代时。一个多智能体框架可以通过跨分布式数据源自主协调文献分析来改变这一过程。来自Coincidence Labs的一个系统使用分层监督者模式——一个协调者智能体管理具有不同领域专业知识的专业子智能体。专利提取智能体使用化学感知解析和RAG增强检索来检索专利并提取SAR数据；文献检索智能体通过语义搜索收集ADMET性质；交叉参考智能体使用比较分析识别冲突数据。MCP标准化了与ChEMBL、PubChem和专利存储库的数据库交互。RAG流程确保每个数据点都可追溯到其来源。双记忆架构驱动持续改进：短期记忆存储会话发现；长期记忆保留骨架-性质模式和查询策略，使得能够跨项目识别先前分析过的系列。
一个典型的工作流程从上传数百个分子结构开始。系统自主地：使用相似性搜索从专利和文献数据库中检索结构相似的类似物；从相关文档中提取SAR数据；使用在内部和公共数据集上训练的模型为新型化合物生成ADMET预测；将发现汇总到带有引用来源的结构化报告中。当来源报告冲突数据时，交叉参考智能体会标记差异，并呈现所有变体及其实验元数据。提供来源元数据以将检索到的信息置于上下文中。至关重要的是，RAG流程跟踪每个数据点到其原始来源以供验证和可靠性评估。
作为一个案例研究，Coincidence Labs在BTK抑制剂发现工作流程中使用了这个框架。协调者智能体协调子智能体之间的并行操作，以评估acalabrutinib相对于新型结构类似物的选择性谱。Acalabrutinib是一种用于B细胞恶性肿瘤的第二代BTK抑制剂，旨在比第一代药物（如ibrutinib）具有更好的选择性。专利分析智能体使用相似性搜索查找专利，文献检索智能体查询科学数据库以获取激酶选择性数据和ADMET性质，交叉参考智能体识别跨来源的冲突测量值。当交叉参考智能体遇到同一化合物-靶点对的多个效价值时，它会标记超过三倍的差异，并启动结构化的冲突解决工作流程。首先，智能体从ChEMBL检索每个测量的检测元数据。其次，它按类别对每个值进行分类：酶促IC50、结合Kd、细胞IC50或基于占据的测量。第三，它按检测平台对一致的值进行分组，并用其实验上下文注释每个条目。最后，它生成一个根本原因注释来解释差异。分析师在将智能体的输出纳入最终表格之前会进行审查，但冲突的检测、分类和表征是由智能体自主执行的。该系统提供带有结构化分子表格、带有专利引用的提取SAR数据、冲突标志、ADMET预测谱和完整引用链的综合报告。总的来说，这种智能体工作流程使研究人员能够专注于解释和优先级排序，而不是手动文献汇总。
计算机毒性预测
制药和化学工业在毒理学评估方面面临瓶颈。智能体AI系统可以通过结合预测毒理学建模和化学信息学来极大地增强化学毒性预测，从而实现更安全的化学设计。为了解决这个问题，Human Chemical开发了一个使用ReAct架构的智能体AI系统，用于计算机毒理学。它集成了预测模型和化学信息学工具，总结预测值以及科学文献、监管评估和其他数据的结构化概述。
训练数据集是与美国国家环境健康科学研究所（NIEHS）和其他美国联邦政府机构的顾问密切合作开发的，以确保数据质量和终点相关性。这种合作关系为每个终点的管理策略提供了信息，包括权威数据源的选择、基于监管框架定义的正负类别标签，以及应用质量过滤器排除模糊或低置信度的研究记录。这种专家指导的管理过程对于产生反映每个终点的生物学和监管意义而非异构源数据伪影的训练集至关重要。
该模型在多任务框架中进行训练，同时联合预测所有终点，而不是拟合独立的单任务模型。这种设计利用了相关毒理学任务之间共享的分子表示，使网络能够学习可跨终点迁移的结构特征。多任务学习在分子性质预测中特别有利，因为单个终点数据集通常很小且不平衡；共享表示学习作为一种隐式正则化器，减少了过拟合并通过从相关任务借用信号来提高数据稀疏终点的性能。最后，该系统检索、综合并返回了一份关于cashmeran已知性质的全面报告，借鉴了科学文献和权威监管声明。该系统基于分子结构标记了潜在的内分泌干扰危害。认识到风险是内在危害和系统暴露的函数，智能体系统进行了两条互补的调查线：精细的危害表征和暴露评估，以确定这种结构警报是否会转化为有意义的风险。
为了进行危害细化，系统使用BioTransformer 3.0检索预测的代谢物，并评估它们各自的结构危害，揭示了与母体化合物相比，连续代谢步骤中预测的内分泌生物活性逐渐降低。结构-活性分析表明，cashmeran的末端代谢物（一种羧酸）由于高极性和差的膜渗透性，预计具有较低的内在内分泌危害。对于暴露表征，系统发现cashmeran经历快速代谢清除，这限制了母体化合物的系统暴露，而母体化合物是预测危害关注度最高的物种。
在暴露方面，系统引用了：相对于其他八种香料化学品，cashmeran在体外观察到代谢速度显著更快，在人类中的代谢速率比鳟鱼更快，这极大地限制了母体化合物的系统暴露；在生殖毒性测定中建立的口服大鼠相对较高的未观察到不良反应水平（NOAEL），表明即使在高的系统剂量下也没有不良反应；以及欧洲化学品管理局（ECHA）关于生殖毒性“未观察到不良反应”的报告。
综合两条证据线，代谢物的低内在危害加上母体化合物的最小系统暴露，系统评估总体内分泌干扰风险为低。将计算机预测与文献进行比较时，系统发现在危害和暴露维度上都有很强的一致性。它还指出，简单的体外危害测定并不总是反映真实世界的风险，因为它们缺乏模拟毒代动力学（Toxicokinetics, TK）的代谢能力。通过将结构危害警报与代谢清除数据联系起来，智能体AI可以防止安全的化学品仅基于危害而被错误地放弃。这些结果证明了智能体AI在化学安全评估中的实用性，特别是在需要跨越危害表征和暴露评估的复杂、多步骤分析时。此类系统适用于药物发现、化妆品、工业化学、材料科学和环境毒理学。
自动化方案设计与执行
设计和验证支持药物发现的检测方法是一个缓慢、专业知识密集型的过程。科学家必须查阅大量文献，比较现有的检测设计，选择合适的试剂或设计引物和探针，并使方案适应特定的实验平台和自动化系统。对于旨在提供证据或作为生物标志物的检测，监管考虑进一步增加了复杂性。文档、实验控制和报告必须符合监管期望和指南（例如ICH和FDA）对检测性能、可重复性和可追溯性的要求。这些要求意味着验证通常需要多次实验迭代和跨职能审查——这个过程可能需要数月时间，并减缓药物开发时间表。传统的工作流程进一步将这个流程分散在互不连接的阶段，包括文献综述、方案起草和自动化编码，从而增加了协调时间、成本和跨实验室的变异性。
智能体AI可以通过在闭环循环中协调整个检测开发工作流程来解决这些低效问题：搜索文献、推理实验设计、生成方案、生成可执行的实验室指令，并根据结果迭代优化实验。借助文献检索、比较评估和机器人代码生成工具，智能体可以自主设计和优化检测。例如，智能体可以检索和评估已发表的qPCR方法，识别具有最高灵敏度和特异性的方法，生成符合MIQE指南（Minimum Information for Publication of Quantitative Real-Time PCR Experiments）的方案，并将其转换为自动化平台的可执行代码。通过闭环过程连接这些步骤，系统减少了人工工作量，同时提高了可重复性和可追溯性。
例如，隶属于Potato的作者开发了一个多智能体系统：Tater，它集成了RAG与涵盖规划、执行和迭代的专业科学工具。科学家提供了以下任务：“在Opentrons上推导一个自动化方案来执行AAV的qPCR定量。这是用于临床前级材料，但该检测应能够开发成临床放行测试。搜索文献寻找合适的方法，识别那些具有最佳灵敏度和特异性且符合FDA要求的方法，并编写详细的方案，包括需要完成的数据分析。”
在2小时内，Tater生成了一个关于AAV定量qPCR方法的精选文献集和引用图。然后，它生成了一个检测参数比较表、一个包含操作细节和控制的完整方案，并将其转换为Opentrons液体处理器的可执行代码。一份结构化报告总结了检测范围、分析标准、自动化和统计分析模板。智能体综合了来自多个来源的信息，创建了一个经过验证的工作流程和自动化代码。与手动设计相比，Tater将设置时间和人工工作量减少了两个数量级以上。
即使在下游验证和测试之后，效率提升也是显著的。Tater的输出，包括文献综述、方案草稿和自动化脚本，需要人工审查试剂兼容性、校准和合规性；但这些步骤增加的是小时数，而不是周数。智能体在保持可追溯性的同时，使人工工作量减少了两个数量级。仍然需要经验验证来确认检测性能和监管合规性。该系统不是取代科学判断，而是将人工输入从手动组装转移到更高价值的推理和验证。
通过自主地从文献推理到可执行的自动化代码，智能体AI系统将过去需要多学科协调的过程压缩成一个单一的、可审计的工作流程。一个传统上需要数月跨职能努力的过程在不到2小时内完成，代表了周期时间减少超过400倍。这一结果为下一代自主科学系统建立了一个定量基准，展示了自动化如何增强人类专业知识，同时保持科学完整性和监督。尽管这个例子反映了单次设计迭代的时间节省，但在实践中，大多数检测需要多次设计-测试-优化循环才能达到可接受的检测性能指标。由于像Potato这样的智能体系统现在超越了单次迭代，能够自主管理连续的设计和优化循环，因此可以实现额外的时间节省和效率提升。
用虚拟科学家加速药物发现
药物发现工作流程通常分散在生物学、化学和临床领域。整合异构数据、工具和模型具有挑战性，传统的AI系统经常丢失实验上下文，将任务视为孤立的，并且在保持透明度、可重复性和可扩展性的同时，使实验优先级排序变得困难。一个由多智能体AI系统——虚拟科学家驱动的、以基础设施为重点的平台可以加速药物发现。在Kiin Bio，虚拟科学家整合了跨越生物学、化学和临床领域的超过100种工具和AI模型，从基于API的工具到大规模生物信息学流程和基于GPU的模型。这使得系统能够以透明度、可重复性和可扩展性提出、评估和优先排序计算机辅助和基于实验室的实验。
虚拟科学家是为特定科学角色设计的专业智能体，例如：文献综述、生物数据探索和数据集识别；运行大规模流程和执行多组学分析，如转录组学、蛋白质组学、变异分析和多基因风险评分；以及分子设计和筛选，包括虚拟筛选、蛋白质折叠、性质预测和新颖性检查。智能体自主运行，并贡献于共享的组织记忆，支持跨团队的协调决策。虚拟科学家系统的一个核心创新是其捕获和推理实验上下文的能力。通过将上下文嵌入每个阶段，虚拟科学家理解每个问题与先前证据和项目目标的联系。这种上下文感知能力使得能够更准确地优先排序实验，减少冗余并提高可重复性，最终加速获得有意义的科学见解的路径。
作为一个案例研究，Kiin Bio支持了一个针对特发性肺纤维化（IPF）的临床前药物发现计划的开发。目标是识别市场机会，优先排序新靶点，并生成和排序潜在的小分子苗头化合物。虚拟科学家协调了这个非线性工作流程，整合了多个智能体来分析公共组学数据、文献、RNA-seq分析、结构模型和生成化学。输出包括疾病前景综述、排序的组学数据集以及具有预测结合亲和力的初始小分子候选物。由用户定义并在整个过程中演变的实验级上下文直接影响下一个活动建议。该工作流程可以在不到2小时内端到端执行，相比之下，在独立系统上手动执行估计需要2-3周，并且也可以在新数据可用时自动重新运行。
像分子对接和生成化学这样的过程通过AI智能体编排得到了简化。通常需要数月的操作任务（如CRO选择）通过自动协调更高效地完成。
罕见病的药物再利用
罕见病与固有的小患者群体以及先前研究和数据的稀缺性相关。传统的药物再利用依赖于手动交叉参考异构数据集，以发现具有新治疗应用的现有药物；研究表明它们可以从不同的文献来源发现药物-疾病关联。然而，知识图谱是静态的，仅限于揭示关联，而无法主动跨数据源推理、适应新证据或协调药物再利用所需的多步骤过程。
为了解决这些限制，Augmented Nature实施了一个由监督者协调专业智能体的智能体MCP驱动系统，每个智能体处理发现流程的不同部分。疾病智能体从Ensembl和OpenTargets检索基因和变异：通路智能体通过Reactome和KEGG映射生物过程；蛋白质智能体从AlphaFold和PDB收集结构数据；化合物智能体搜索ChEMBL和PubChem以寻找靶向这些蛋白质的分子；安全性智能体评估毒性和ADMET谱以过滤掉不良候选物。这个流程确保只有有前景的分子才能进入下一阶段。
作为一个案例研究，该系统被用于寻找脊髓性肌萎缩症（SMA）的再利用机会。协调者并行启动智能体：疾病智能体识别了关键基因如SMN1和SMN2；通路智能体映射了相关的生物学机制；蛋白质智能体检索了结构数据；化合物智能体搜索了配体。安全性智能体根据有利的预测ADMET性质进行过滤。这种自动化、并行化的方法极大地减少了人工工作量，并提供了全面的数据覆盖。该系统在数小时内生成了一个可再利用配体的候选清单，而手动方法则需要数周。它在一个流程中整合了基因组、通路、结构和化学证据。搜索通常会浮现已经获批或处于临床开发阶段的药物，可能降低进一步测试的监管和财务障碍。重要的是，这种方法可以扩展到任何罕见病，且设置最少，使其成为加速早期发现的潜在强大工具。
自动化小分子合成
候选化合物的合成通常是小分子发现中的限速步骤，有时需要长达6个月，花费数万美元。自动化这一过程可以缩短迭代周期并降低药物开发成本。小分子合成自动化的问题有两方面。首先，大多数候选药物缺乏已发表的合成路线。因为有10^60个类药化合物可用，合成规划变得至关重要。从失败的实验中恢复是另一个方面——通过改变试剂、溶剂、温度或路线，可能挽救一个反应混合物。其次，自动化合成执行很复杂，因为苛刻的条件、腐蚀性化合物和溶剂可能损坏设备。
AI智能体可以解决规划合成路线和自动化执行的问题。逆合成工具和化学数据库使智能体能够检索和分析方法，而稳健的基准则跟踪模型性能。完全自主需要模型与物理实验执行的集成，这具有挑战性。几项研究尝试了实验执行硬件与基于LLM的智能体之间的紧密集成。在此基础上，onepot.ai结合了硬件（包括试管分选器、开盖器、液体处理器、板封口机和用于分析的LC/MS）以及用于文献搜索、逆合成和代码执行的虚拟工具。虚拟系统使用实验结果和广泛的化学知识，增强了规划的稳健性。
该系统被用于设计和执行小分子合成实验，使发现更接近闭环过程。LLM推理和智能体工具的进步进一步改进了规划、分析和假设生成。该设施实现了跨七种反应类型的自动化合成，每种类型有两到五个方案，提供了在数据收集和生产合成设置中收集的大量高质量化学反应性数据的访问。前者包括运行具有各种条件和不同底物组合的实验。这些数据被用于开发机器学习模型，其准确率在63.8%到78.5%之间。通量允许每天合成数十个具有两步反应的化合物。智能体平台可以显著加速传统上受“合成”步骤瓶颈限制的迭代周期。可以用该平台合成的分子可以根据类药性或其他与特定用例相关的性质进行过滤。
通过焦点图增强药物发现工作流程以改进搜索
大规模生物医学数据集复杂、多样、嘈杂、稀疏、孤立且通常注释不佳。基于图的方法（如PageRank）和众包非常适合从此类数据集中检索信息，使其成为AI智能体的有吸引力的基础。互联网搜索专注于相互链接的文本，已经用于基于RAG的应用程序。在这里，焦点图方法将其推广到丰富的、最小处理的非文本数据。全面的知识图谱对于网络分析很有用，但直接分析计算成本高且可视化难以处理。焦点图是从与特定查询相关的大型图中提取的部分。通过关注最相关的数据点，它们简化了大型数据集的探索，保留了有意义的关系并减少了计算需求。当使用不同的查询类型时，如基因表达、化学结构和细胞系，与查询强相关的实体成为焦点图的中心，暴露了特定的数据连接，使结果简洁透明。
例如，为了识别Wnt/β-catenin通路中的新靶点，研究人员从CRISPR筛选数据中提取了一个焦点图，其中β-catenin被敲低。该图揭示了与β-catenin共调控的基因，包括已知的Wnt通路成员和潜在的新参与者。然后，研究人员使用CRISPRi在细胞系中敲低这些候选基因，并测量对细胞增殖的影响。与β-catenin敲低表型相似的基因被确定为潜在的新靶点。这种系统的“表型复制”方法导致了Wnt通路中几个潜在新肿瘤靶点的识别，包括eIF2复合物。总的来说，该工作流程表明，使用AI智能体的计算机辅助工作可以通过跨任何治疗领域、治疗方式、数据类型或流程阶段搜索数据的能力得到增强。
发现到交易的决策
生物制药资产发现对于制药公司至关重要，因为它涉及识别和评估用于许可或收购的新药、技术或知识产权。早期生物制药资产发现受到手动、碎片化流程以及关键数据分散在非结构化来源中的阻碍。传统工具由于音译和别名漂移而难以连接资产，并且整合科学、商业、运营和监管信息不一致。多智能体系统可以自动化端到端的资产发现、评估和战略包装，高效地综合这些领域。
Convexia Bio的作者开发了一个用于小分子资产搜索和评估的智能体工作流程。该系统使用反馈循环在五个模块之间进行持续优化：资产发现，检索证据并将其整合到特定查询的知识图谱中；科学评估，运行模拟以评估药物性质；市场分析，生成市场、监管和知识产权情景；临床评估，使用历史试验数据对风险进行评分；以及成功概率评分，预测临床试验结果。用户指定参数，如靶点、地域、治疗方式、开发阶段和给药途径。
该系统从多个来源检索和验证数据，将证据存储在可由所有模块访问的集中式知识图谱中。技术评估结合了基于物理的模拟与机器学习模型。当预测不一致时，会标记不确定性，并可能建议进一步验证。临床模块使用历史试验和真实世界数据预测风险，而市场和商业模块分析权利要求、监管文件和定价数据库。财务预测考虑患者群体、定价和市场渗透。成功概率模块使用先前尽职调查智能体的输出对每个资产的临床成功可能性进行评分。所有分析、假设和数据来源都有文档记录，以确保透明度和知情的进行/不进行决策。
一家中型制药公司使用该系统来筛选其产品组合并选择候选药物进行推进。该系统评估了递送证据、疗效、安全性、商业策略和知识产权格局。区域调整的收集器处理了不同的来源，以填充属性知识图谱。科学和临床模型量化了效应和风险，而战略模块则映射了商业和许可途径。业务开发智能体确定了目标合作伙伴。结果是一个由PKG支持的候选清单，带有并列比较和推广计划，在数小时内以较低成本交付。由于其广泛的数据覆盖和智能体方法，该系统优于手动工作流程。
药物发现中智能体AI的挑战与未来方向
药物发现中的智能体AI面临的挑战不仅是技术性的，也是科学、监管和制药研发操作性的。在本节中，我们探讨这些挑战，并讨论未来方向和机会，以增强智能体AI技术在药物发现中的整合。
挑战
异构的化学和生物数据（Heterogeneous Chemical and Biological Data）。使用智能体AI进行药物发现的核心挑战是化学和生物数据的异构性。表S5（参见在线补充材料）指出了药物发现过程中使用的数据的几个特征及其对智能体AI系统的影响。与图像处理或语音识别中的数据不同，药物发现中的数据是高度条件性的。例如，单一化合物的有效性可能不仅取决于其分子结构，还取决于检测设置、浓度、基因型和患者特征等因素；这种复杂性给AI智能体在工具层面带来了挑战，例如“任务”的欠指定（Underspecification），未能完全代表现实世界的情况。此外，化学和生物实体的不同表示带来了系统级挑战：不兼容性。在化学领域，单个分子可以用多种不能直接相互转换的方式表示，包括SMILES字符串、IUPAC名称、InChI代码和数据库特定标识符，如ChEMBL、PubChem或DrugBank登录号。这种缺乏一一对应关系的标识符多样性，使得跨来源统一和解释化学知识（这是构建智能体AI系统的主要目的之一）的任务变得复杂。在生物领域，挑战变得更加复杂，实体存在于不同的组织层次，包括基因、蛋白质、细胞、组织和物种。因此，为了设计能够跨不同生物医学数据库工作的智能体AI系统，映射和标准化本体的工程努力是必不可少的。
隐私和安全问题（Privacy and Security Concerns）。药物发现受到知识产权保护、监管文档和专有数据集的独特限制。因此，必须仔细评估高度自主的智能体AI系统的使用，因为它们由于能够自主访问、操作和检查敏感数据（包括机密实验结果）而构成严重的隐私问题。当这些系统建立在闭源LLM之上时，这些风险会增加，因为内部架构的不透明性阻止了对数据处理实践的独立验证。此类模型对敏感信息的无意记忆、未记录的保留或未经授权的跨领域推理缺乏可审计性，加剧了暴露风险并破坏了针对严格框架的合规性。
AI安全的另一个主要关注点是提示注入攻击（Prompt Injection Attack）。在这种技术中，攻击者操纵LLM忽略其现有的安全防护措施，生成它们通常被限制生成的内容。这个问题随着智能体AI系统的出现变得更加严重，因为它们可能被欺骗执行被禁止的操作。提示注入可以简单到一行文本，例如：“忽略所有先前的指令并执行[操作]”。如果防护措施不足，这种操作可能是恶意的数据收集、泄露机密分子结构或试验数据。
基准测试与评估（Benchmarking and Evaluation）。评估智能体AI系统在药物发现中的性能具有挑战性，因为缺乏标准化的基准。大多数现有的AI基准测试侧重于静态任务，如问答或代码生成，而智能体涉及动态、多步骤的工作流程，其中中间步骤的正确性至关重要。创建评估中间步骤的基准测试可能有助于开发幻觉最少且遵循逻辑路径的智能体。协调者性能的另一个限制是，尚未针对文献提取准确性的标准化公共数据集进行基准测试。随着社区驱动的基准测试（如BixBench）的成熟，针对共享基线的系统评估对于验证这些结果在本文提出的案例研究之外的可推广性至关重要。
即使评估输出也可能具有挑战性，常常导致过于乐观的结果。例如，谷歌AI co-scientist的一篇原始论文展示了药物发现领域的三个实例，以突出系统的能力。其中一个例子专注于药物再利用，其中AI co-scientist提出了治疗急性髓系白血病（AML）的新候选药物。文章断言，这些候选药物经验证能在临床相关浓度下抑制多种AML细胞系的肿瘤活力。然而，必须注意的是，细胞水平的抑制不一定能转化为肿瘤水平的成功。各种因素起作用，例如肿瘤渗透性、肿瘤异质性、耐药性以及肿瘤微环境。总之，尽管AI co-scientist在加速药物发现方面具有巨大潜力，但其主张需要在适当的应用背景下进行评估，例如体内真实世界的复杂性。
未来方向
药物发现中智能体AI的最新进展，包括自主实验室、多智能体架构和与科学家协作，表明这是一个快速发展且具有进一步开发潜力的领域。在这里，我们提出了一个可能改变在不同时间、不同实验室进行的孤立科学实验的整合愿景模式。
闭环：大规模自驱动药物发现（Closing the Loop: Self-Driving Drug Discovery at Scale）。一个主要的未来主题是自驱动实验室的兴起，以前所未有的速度和规模执行闭环实验。尽管在某些研究领域，这在不久的将来可能仍然不切实际，但面向工程的应用更接近于将这一概念付诸实践。最近的样机将LLM控制器嫁接到一套实验室仪器上，以自主规划和端到端运行实验。这种自主的DMTA循环有潜力加速分子优化和生物检测周期。随着这些系统的成熟，我们预计将从单一步骤或反应扩展到多步合成和并行生物检测的整个工作流程，云连接的实验室持续评估假设。愿景是自动化实验室，在给定药物靶点或假设的情况下，可以24/7持续设计和执行实验，加速发现，同时将研究人员从常规实验室工作中解放出来，使他们能够解决战略性和创造性问题。
数字孪生与模拟（Digital Twins and Simulations）。与自驱动实验室相辅相成的是数字孪生（Digital Twins）的概念——物理实验或生物系统的虚拟副本。例如，使用也在快速发展的全细胞模拟，一个自主生物学实验室可以维持细胞系实验的数字孪生。然而，性能评估需要现实，无论是在细胞水平还是在更复杂的生物学水平上，而当前的深度学习和基础模型并不总是符合预期。一旦成功实施，假设将首先在模拟中进行探索，只有信息量最大的实验才由机器人在真实细胞上执行，结果数据反馈回来以完善推理过程。这种闭环的数字-物理系统可以加速自主优化，同时产生见解。实现这一愿景将需要在现实模拟以及将仪器与其数字对应物连接的标准协议方面取得进展。
人类副驾驶与民主化创新（Human Copilots and Democratized Innovation）。智能体AI的兴起并不会边缘化人类；相反，它改变了他们在药物发现流程中的位置。这一进步使他们能够克服较低层次和实施层次的障碍，更多地专注于高层次的归纳推理任务。在这个未来，自主研究循环完全处理常规任务和暴力搜索，使科学家能够专注于创造性设计、解释和战略决策。药物化学家和生物学家将与AI副驾驶并肩工作，AI副驾驶建议实验或化合物设计，而人类则应用AI缺乏的直觉、伦理判断和上下文知识。这种人类-AI合作模式在化学风险评估中尤为重要，因为自主错误（从浪费合成资源到安全风险）的后果要求人类领域专家在关键节点保留决策权，即使常规任务越来越多地委派给智能体。
此外，随着智能体AI从理论走向现实，我们预计将出现新的工业标准和监管规定。正如良好实验室规范（Good Laboratory Practice, GLP）确保手动进行的实验质量一样，类似的指南将确保AI设计的实验有文档记录、可重复且安全。早期的政策步骤（例如欧盟的AI法案）暗示，未来的自主发现平台将在明确的治理和监督下运行。总之，如果这些工具广泛可用，由AI智能体赋能而非取代的人类将推动下一个创新时代。
结论
药物发现中的AI智能体已显示出显著潜力，并在降低制药开发成本、加速时间线和提高总体成功率方面展现出早期前景。本概述介绍了涵盖智能体AI系统在药物发现流程中应用的多样化案例研究，从文献综合和毒性预测到自动化方案生成和端到端决策。这些系统在某些情况下展示了速度、可重复性和可扩展性方面的显著提升，将传统上需要数月的工作流程压缩到数小时，同时保持科学可追溯性。LLM与感知、计算和行动工具的集成，使得能够通过复杂的研究工作流程进行自主推理，解决了跨学科沟通和决策中长期存在的瓶颈。
药物发现中AI智能体的发展格局以双轨模式为特征。虽然基础研究通常源于开源倡议，但专门用于先导化合物优化和临床模拟的高保真智能体通常由初创公司和技术提供商开发为专有平台。这些通常通过软件即服务（Software-as-a-Service, SaaS）模式提供给药物发现社区，确保模型维护、安全和持续训练的高成本得以维持。为了弥合专有孤岛之间的差距，新兴标准（如MCP）变得至关重要，提供了一个通用接口，使研究人员能够将专业的商业智能体与其内部、私有数据集集成。
展望未来，智能体AI在药物发现中的成功部署需要解决重要挑战，包括数据异构性、系统可靠性、隐私问题、稳健的基准测试框架和真实世界的用例。如果成功，未来将出现运行闭环实验的自驱动实验室、在物理实验之前实现虚拟预筛选的数字孪生，以及科学家专注于战略性和创造性问题解决而AI处理常规任务的人类-AI协作。随着该领域在适当的治理框架和工业标准下成熟，我们相信智能体AI系统不会取代人类专业知识，而是会增强它，民主化创新，朝着加速、经济高效的药物发现方向发展，最终使全球患者受益。
免责声明
本文内容基于公开发表的学术文献《AI agents in drug discovery: applications and case studies》进行编译与解读，旨在传递学术信息，不构成任何投资、医疗或研发建议。文中涉及的技术案例与数据均引自原始文献及其补充材料，版权归原作者及出版方所有。对于文中提及的专有系统、商业平台或具体性能指标，读者应审慎评估其适用性与时效性。作者及编译者不对任何基于本文内容做出的决策或行动后果负责。
