[AI与药物设计-8]西湖大学《Nature Communications》:对比学习破译DEL口袋密码!

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通过对比学习解析DEL口袋模式

论文信息

西湖大学黄晶研究员团队由于现有方法在评估蛋白质结合口袋的柔性与功能相似性方面存在明显局限，难以有效识别适合DEL筛选的靶点特征，因此提出了一种名为ErePOC的口袋表征模型；该团队设计了基于对比学习与ESM-2蛋白语言模型嵌入的深度学习框架，通过同时捕捉结合口袋的三维结构特征与功能相关特征，实现了对不同DEL靶点之间共性模式的识别。在具体实现上，他们不仅提取了口袋的低维物理化学性质（如疏水性、静电势、几何形状等），还利用对比学习训练出的高维ErePOC嵌入向量来表征更抽象的功能相似性，并将两者进行整合分析，从而构建出对DEL靶点空间的全面视图。ErePOC在下游分类任务中达到了98%的精确度，凭借其卓越的口袋表征性能，该团队成功将其应用于预测人类蛋白质组中适合DEL筛选的潜在靶点，并在多达18个功能类别中发现了显著的富集现象，涵盖激酶、离子通道、G蛋白偶联受体等重要药物靶点家族。最终，这项工作为通过更科学的靶点筛选和口袋相似性分析来提升DEL技术在药物发现中的成功率提供了系统性的计算框架。

研究成果于2026年2月16日以题为“Deciphering DEL pocket patterns through contrastive learning发表在《Nature Communications》上。

图文解读

图1： DEL、FDA-AD和BioLiP2数据集中口袋的理化性质及配体-口袋相互作用分析。图一系统比较了DEL、FDA-AD及常规配体（BioLiP2）结合口袋的理化与互作特征。DEL口袋体积最大、α球密度最高，表明其更开放；疏水性显著强于常规口袋，但略低于FDA-AD；极性原子比例最低。在互作层面，DEL以疏水作用为主（超50%），氢键与极性作用占比最小。这些特征揭示DEL分子优先选择大而疏水的口袋，主要通过疏水效应驱动结合，为优化DEL筛选提供了结构-理化依据。

图2：ErePOC模型流程图。图2展示了ErePOC模型的完整架构。首先，依据配体距离提取口袋残基；然后利用ESM-2生成残基级1280维嵌入并平均池化为口袋特征，同时计算配体的2048维指纹。通过对比学习，以KL散度最小化口袋相似度分布P(i)与配体相似度分布Q(i)之间的差异，最终输出256维潜空间表征。该表征可用于功能相似性评估、结合类型分类及药物靶点预测，实现了口袋的功能导向表征。

文章小结

本研究系统解析了128个DEL成功靶标的结合口袋特征，发现其显著富集甲硫氨酸和亮氨酸，且具有更大的体积和更强的疏水性，这反映了口袋柔韧性对DEL分子多样形状的适应性。基于此，作者开发了ErePOC模型——一种通过对比学习融合ESM-2嵌入的高维口袋表征方法。该模型不仅突破了传统描述性特征的局限，还能在人类蛋白质组中预测适合DEL筛选的靶点，从而有效拓展了DEL技术的可作用靶点空间，为基于DEL的药物发现提供了新的计算策略。

文献来源

Zhang, W., Wang, Y., Zhan, R. et al. Deciphering DEL pocket patterns through contrastive learning. Nat Commun 17, 2810 (2026).

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69663-y

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