MT-ConBiFormer-GPT：基于对比式BiFormer-GPT架构与课程学习及跨领域泛化的低数据药物发现多靶点分子生成 德黑兰大学 Parvin Razzaghi、Sajjad Gharaghani 团队针对低数据条件下多靶点药物发现中高质量生物活性数据匮乏、传统单靶点疗法难以应对癌症等复杂疾病的困境，团队提出了 MT‑ConBiFormer‑GPT 生成模型，专门面向低数据场景下的多靶点分子生成，尤其聚焦于 PI3K–AKT–mTOR 癌症信号通路。该团队设计了一种融合变分自编码器与 BiFormer 编码器的架构，以有效捕获 SMILES 字符串的长程依赖关系，同时降低标准 Transformer 的二次计算复杂度并缓解语义不连续问题；并采用 SMILES‑GPT 解码器实现渐进式分子生成。在实现路径上，模型遵循三阶段训练流程：无监督预训练、有监督对比学习以及基于课程的微调。通过严格的基准测试（包括与最先进模型的头对头对比）、内部消融实验以及独立的组学驱动设计任务，该团队验证了模型在双靶点/三靶点生成任务中的优越性能，并证明了其从肿瘤学领域向神经精神病学领域的泛化能力。分子对接模拟与机制分析进一步显示，所生成的高保真及骨架跃迁候选分子相比参考抑制剂具有更优的结合模式。综上，东南大学团队为数据受限环境下的多靶点药物发现提供了一个兼具灵活性与计算效率的生成框架。 研究成果于2026年5月11日以题为“MT-ConBiFormer-GPT: multi-target molecular generation for low-data drug discovery via a contrastive BiFormer-GPT architecture and curriculum learning with cross-domain generalization ”发表在《Briefings in Bioinformatics》上。 图1：从疾病机制与模型设计两个层面阐明研究逻辑：PI3K–AKT–mTOR通路异常激活是多种癌症发生发展的关键驱动因素，单靶点治疗难以充分抑制该复杂信号网络。MT-ConBiFormer-GPT通过生成双靶点和三靶点抑制剂，旨在实现对PI3K、AKT及mTOR的协同阻断，为低数据条件下的多靶点抗癌药物设计提供了计算框架。 图2：系统呈现了MT-ConBiFormer-GPT的分阶段训练策略：模型先通过无监督预训练获得通用分子语法与结构表征，再借助监督式对比学习重塑潜在空间，使其能够区分不同靶点组合的药理特征。随后，课程学习由双靶点逐步过渡至三靶点生成任务，降低低数据条件下的训练难度，并提升生成分子的有效性、靶向相关性与多靶点设计能力。 针对复杂疾病多靶点药物研发中数据匮乏及计算成本高的瓶颈，本研究提出了一种基于对比学习与课程学习策略的深度生成框架 MT-ConBiFormer-GPT。该模型通过引入稀疏注意力机制 BiFormer，在显著降低计算复杂度的同时有效捕捉了分子长程依赖。结合三阶段训练策略，该框架在小样本条件下不仅实现了超越现有先进模型的双/三靶点从头设计能力，还展现了卓越的跨域泛化性与内在鲁棒性。该研究为数据受限场景下的多靶点药物发现提供了一套高效、灵活且可解释性强的计算新范式。
Romina Norouzi, Karim Abbasi, Parvin Razzaghi, Sajjad Gharaghani, MT-ConBiFormer-GPT: multi-target molecular generation for low-data drug discovery via a contrastive BiFormer-GPT architecture and curriculum learning with cross-domain generalization, Briefings in Bioinformatics, Volume 27, Issue 3, May 2026, bbag079, DOI：https://doi.org/10.1093/bib/bbag079 「 Medicine世界」致力于构建一个涵盖生物医学前沿、蛋白质科学创新与临床转化应用的医学领域信息平台。我们重点关注蛋白质结构解析、动态修饰机制、药物靶点开发及精准医疗应用，追踪蛋白质组学与人工智能、基因编辑、免疫工程等领域的交叉突破，坚持“科学严谨、创新驱动、临床导向”的理念，推动医学研究从分子机制到治疗实践的跨越式发展。欢迎关注，投稿联系：2394448373@qq.com
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