引言

二甲双胍（Metformin）是一种来源于药用植物山羊豆（goat bean）的胍类衍生物，长期以来一直是治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的一线口服降糖药。其具有高效降糖和心血管保护作用，同时不会增加体重或提高低血糖风险，因此受到广泛认可。由于其广泛的临床应用及潜在健康获益，二甲双胍近年来受到了越来越多的关注。前临床研究和观察性研究表明，二甲双胍在治疗肥胖、代谢综合征、骨质疏松、类风湿关节炎、衰老、牙周炎、癌症、肝脏疾病、肾脏疾病、炎症性肠病、结核病、2019冠状病毒病（COVID-19）、骨关节炎以及其他自身免疫性炎症性风湿疾病等方面均展现出良好的应用前景。然而，这些作用的具体机制及临床疗效仍有待进一步研究。

过去十年的研究表明，除降糖作用外，二甲双胍还能够调节细胞能量代谢、细胞增殖与生长、炎症反应、内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）、自噬过程，并改善肠道菌群。越来越多的证据显示，二甲双胍是一种有效的免疫系统激活剂。它不仅能够调节宿主免疫功能，还可增强上述疾病的治疗效果并克服免疫治疗耐药性，尽管其相关分子机制尚未完全阐明。

Pearce等最早发现了二甲双胍意想不到的免疫调节作用。他们证明，二甲双胍通过激活T细胞中的脂肪酸氧化过程，增强了记忆性CD8+ T细胞的生成与持续性，从而揭示了一种改善免疫功能的新机制。随后，Finisguerra等的研究进一步证实了这一发现。大量实验和临床研究表明，在乳腺癌、肝癌、肺癌、头颈癌和结直肠癌等多种肿瘤模型中，二甲双胍能够调节肿瘤浸润效应免疫细胞，并抑制免疫抑制性细胞。此外，二甲双胍还可通过调控程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）免疫抑制检查点发挥抗肿瘤作用，该过程可能涉及内质网应激和AMP活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）通路）。

其他研究表明，二甲双胍可通过平衡成纤维细胞、肌成纤维细胞以及免疫细胞数量，预防年龄相关性卵巢纤维化。此外，二甲双胍还能够通过调控巨噬细胞中可塑性因子——锌指E盒结合同源异型盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）的表达，发挥抗炎和免疫抑制作用。然而，在肥胖、动脉粥样硬化及骨相关病变中，二甲双胍又会诱导巨噬细胞向M2型极化。Rodriguez团队发现，supformin（一种二甲双胍二聚体）可破坏人类免疫细胞——树突状细胞（dendritic cells，DCs）和巨噬细胞的可塑性，从而为创新治疗策略的开发提供了新方向。

鉴于二甲双胍作为免疫调节剂具有巨大潜力，相关研究正越来越多地出现在科学文献中。然而，仍需要对该领域的数据进行整合与可视化分析，以更好地理解其研究进展。

本研究聚焦于二甲双胍及其免疫调节作用之间的直接关系。文献计量学分析是一种广泛应用于定量评价已发表研究并预测未来发展趋势的方法。该方法基于不同国家、机构、作者、期刊及关键词等已有文献资料，利用数学与统计学工具，对科学研究现状进行量化和预测，从而客观评价知识体系并识别研究热点。近年来，该领域的研究发表数量迅速增长。然而，关于“二甲双胍作为免疫调节剂”的文献计量学研究仍较为有限。因此，本研究对过去十年间二甲双胍作为免疫调节剂的相关研究进行了系统评价，旨在为学术动态、药物开发和疾病治疗提供新的见解，并为未来研究提供更广阔的视角与发展路线图。

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二. 主要结果

1. 文献发表数量的定量分析

本研究从 Web of Science（WOS）核心数据库中检索并分析了2013年至2024年的有效文献，共筛选出640篇论文，涉及来自77个国家、1,246家机构的4,354位作者。

图2显示，与二甲双胍及免疫调节相关的研究论文数量随时间呈持续增长趋势。该趋势表明，在2013年至2016年期间，研究人员对二甲双胍免疫调节机制的关注相对较少，每年发表的相关文献不足20篇。

随着人们对二甲双胍免疫调节潜在治疗价值认识的不断加深，随后八年间相关研究迅速增加。到2021年，年度发表文献数量已超过100篇，几乎是此前的10倍。这一结果表明，二甲双胍作为一种免疫调节剂，已经引起了研究人员的广泛关注。

2. 国家与机构分析

2.1 国家间研究合作网络分析

共有77个国家开展了关于二甲双胍免疫调节特性的研究。表1列出了发文量排名前10位的国家，其中中国（217篇）和美国（158篇）的发文总数占全部发表文献的58.60%，显示出这两个国家在该研究领域中的主导地位。

值得注意的是，尽管美国的发文数量少于中国，但其篇均被引次数（47.95次）和 h 指数（47）更高，表明美国在该领域的研究质量和学术影响力更强。

此外，图3中节点的大小以及相邻节点之间连线的粗细反映了国家之间的合作程度。例如，美国除与中国保持密切合作外，还与德国、意大利、加拿大、日本和法国等国家建立了积极的合作关系。

2.2 机构间合作网络分析

相关研究共涉及1,246家机构。表2列出了发文量超过7篇的前14家机构，其中包括10家中国机构、2家美国机构，以及来自日本和奥地利的各1家机构。

上海交通大学（Shanghai Jiao Tong Univ，17篇）发文量最多，其次为冈山大学（Okayama Univ，15篇）和哈佛医学院（Harvard Med School，15篇）。值得注意的是，中国医科大学（China Med Univ）的平均被引频次最高（82.14次），其次为西北大学（Northwestern Univ，72.14次），表明这些机构在该领域具有较高的研究影响力。

此外，图4中的可视化网络图显示，不同机构之间存在明显的聚类效应。其中，哈佛医学院（总连接强度，Total Link Strength，TLS=45）和中国科学院（Chinese Acad Sci，TLS=26）与其他机构之间表现出广泛而紧密的合作关系。

2.3 作者合作网络分析

通过筛选，共识别出4,353位作者和28,209位共被引作者。表3汇总了发文量最多和共被引频次最高的前10位作者。

其中，Heiichiro Udono（13篇）是发文量最高的作者，其次为 Mikako Nishida（6篇）和 Shingo Eikawa（5篇）。

值得注意的是，Shingo Eikawa 的平均被引次数最高，达到129.6次，显示出其具有较高的学术影响力。图5A展示了这些高被引作者之间紧密的合作关系。

此外，图5B显示了共被引次数超过20次的作者，其中排名前三的分别是：

• Shingo Eikawa（113次）
• Marc Foretz（97次）
• Jeong-Heon Cha（91次）

这表明上述作者在二甲双胍免疫调节相关研究领域作出了重要贡献。

2.4 期刊合作网络分析

本研究纳入的640篇文献来源于380种期刊，同时涉及4,438种共被引期刊。表4列出了发表二甲双胍与免疫治疗相关论文数量最多及共被引频次最高的前10种期刊。

根据图6A所示的期刊合作网络以及2024年《期刊引证报告》（Journal Citation Report，JCR）数据，发表相关论文数量最多的期刊为：

• International Journal of Molecular Sciences
  （22篇，影响因子 IF=4.9）
• Cancers
  （16篇，IF=4.5）
• Frontiers in Immunology
  （16篇，IF=5.7）
• Scientific Reports
  （16篇，IF=3.8）
• International Immunopharmacology
  （10篇，IF=4.8）
• Journal for Immunotherapy of Cancer
  （10篇，IF=10.3）

VOSviewer 共现分析结果显示，以下期刊具有较高的共被引频次（图6B）：

• Nature
  （IF=50.5）
• PLoS One
  （IF=2.9）
• Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
  （PNAS）（IF=9.4）

这表明上述期刊在二甲双胍免疫调节与免疫治疗研究领域具有重要的学术影响力。

2.5 文献引用与共被引网络分析

利用 VOSviewer 对高被引文献和高共被引文献前10位进行了分析，结果见表5和表6（只显示原文表格中的部分），其合作网络分别如图7A和图7B所示。

在高被引文献中，引用次数排名前三的分别为：

1. Cheng SC 等（2014年，Science，1,432次引用）
2. Shin NR 等（2014年，Gut，1,176次引用）
3. Jin MZ 等（2020年，Signal Transduction and Targeted Therapy，657次引用）

其后依次为：

• Cha JH 等（2018年，Nature Immunology，522次引用）
• Eikawa S 等（2015年，PNAS，415次引用）

在高共被引文献方面，排名前三的分别为：

1. Eikawa S 等（2015年，PNAS，111次共被引）
2. Cha JH 等（2018年，Molecular Cell，87次共被引）
3. Scharping NE 等（2017年，Cancer Immunology Research，63次共被引）

图8展示了自2013年以来引用增长最显著的前15篇文献。其中，Eikawa S 等于2015年发表的关于二甲双胍抗肿瘤免疫治疗作用的研究，其文献突现强度（citation burst intensity）最高。

此外，许多参考文献的引用频次仍在持续增长，表明关于二甲双胍免疫机制的研究仍然是当前的重要且活跃的研究热点。

3. 关键词与研究热点分析

关键词分析揭示了二甲双胍免疫调节研究的动态发展过程。采用 VOSviewer 中的“作者关键词（author keywords）”模式，共获得1,615个关键词。在合并同义词后，最终对1,537个关键词进行了分析。

表7列出了出现频率最高的前20个关键词，

图9A展示了二甲双胍与免疫调节研究的关键词共现分析，反映了2013年至2024年研究重点的演变过程。

出现频率最高的前三个核心关键词分别为：

• “metformin（二甲双胍）”（293次）
• “diabetes（糖尿病）”（78次）
• “immunotherapy（免疫治疗）”（44次）

其后依次为：

• “inflammation（炎症）”（37次）
• “tumor microenvironment（肿瘤微环境）”（30次）

这些主题始终受到研究者的广泛关注。

通过密度图（图9B）和时间演化时间线图（图10A）可以观察到，自2013年以来，关于二甲双胍免疫调节作用的研究重点逐渐由代谢性疾病和胰岛素抵抗，转向肿瘤免疫、自身免疫性疾病、COVID-19以及衰老等领域。

其相关机制主要涉及：

• 氧化应激（oxidative stress）
• 炎症反应（inflammation）
• 肠道菌群（intestinal flora）
• 免疫抑制检查点（immunosuppressive checkpoints）
• 肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment）
• 氧化糖酵解（oxidative glycolysis）等。

从关键词突现（keyword bursts）分析来看，图10B展示了突现强度最高的前20个关键词。

在过去十年中，二甲双胍免疫治疗研究的重点，已逐渐从代谢性疾病和糖尿病转向肿瘤的治疗效果及其作用机制研究。

目前，研究主要集中于二甲双胍作为免疫调节剂在肿瘤免疫中的作用；与此同时，炎症反应、肠道菌群等其他相关机制也正在不断被深入探索。

三. 讨论（简化）

1. 总体情况

本研究利用 CiteSpace 和 VOSviewer 对来源于 Web of Science（WOS）的640篇文献数据进行了可视化分析。研究结果展示了年度发文趋势、国家与机构合作、期刊分布、作者共现、文献共被引以及研究热点等情况。

2013年时，该研究领域尚处于起步阶段；然而，从2017年至2023年，学术产出显著增加，并于2020年达到发文高峰。预计2024年及以后相关论文数量仍将持续增长，这表明该领域正受到越来越多的关注与重视。

在现代研究中，免疫反应已成为理解二甲双胍治疗机制的重要因素。来自多个国家和学术机构的数据表明，美国在高发文量和高 h 指数方面处于领先地位，并与其他国家建立了较为完善的合作网络。加强整体学术交流将有助于推动该领域的发展。

机构合作分析显示，中国科研机构在二甲双胍免疫调节治疗研究中占据主导地位。国内机构之间合作频繁，并呈现明显的区域聚集特征。发文量排名前三的机构分别为：

• 上海交通大学（17篇）
• 冈山大学（15篇）
• 哈佛医学院（15篇）

在期刊分布方面，《International Journal of Molecular Sciences》以22篇论文位居首位，显示其在该研究领域的重要地位。期刊层级结构分析表明，《Cancers》《Frontiers in Immunology》和《Scientific Reports》是该领域的重要发表平台。

此外，《Nature》是共被引次数最高的期刊（829次），其影响因子高达50.5。来自日本冈山大学的 Heiichiro Udono 是该领域的重要高产作者（13篇）。他与 Shingo Eikawa 合作开展了关于二甲双胍通过代谢干预增强癌症免疫治疗效果的研究，并发表了多篇高被引论文。

这些研究结果为二甲双胍在癌症免疫治疗中的应用提供了新的视角和潜在治疗策略，也进一步深化了人们对其免疫调节机制的理解。

排名前10位的高被引参考文献主要集中于：

• 肿瘤免疫
• 肿瘤缺氧
• 肿瘤微环境
• 免疫检查点抑制
• 抗炎作用
• 结核病
• 多囊卵巢综合征
• 肠道菌群
• 内质网应激通路等

这些研究突出了二甲双胍在不同疾病、病因及病理机制中的免疫调节作用，其广泛应用为基础研究和临床研究均提供了重要指导意义。

2. 研究热点与前沿

2.1 二甲双胍介导的肿瘤免疫

高频关键词研究能够揭示近年来二甲双胍与宿主免疫研究的热点分布及发展轨迹。此前研究者已证实，二甲双胍在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌、头颈癌及胶质母细胞瘤等多种肿瘤中具有良好的抗癌作用。

二甲双胍是一种高效且极具潜力的抗肿瘤抑制剂，而肿瘤靶向免疫已成为极具吸引力的研究方向。

如图9A所示，“tumor immunotherapy（肿瘤免疫治疗）”“tumor microenvironment（肿瘤微环境）”“immune checkpoint inhibitors（免疫检查点抑制剂）”“tumor-associated macrophages（肿瘤相关巨噬细胞）”“CD8(+) T cell”“lung cancer（肺癌）”“breast cancer（乳腺癌）”“photodynamic therapy（光动力治疗）”“chemoprevention（化学预防）”和“survival（生存）”等关键词聚类，均突出了二甲双胍在肿瘤研究中的免疫介导作用。

这表明，二甲双胍在肿瘤疾病中的免疫调节作用是当前研究热点，其机制涉及：

• 肿瘤免疫微环境
• 免疫检查点抑制
• 二甲双胍衍生物应用等多个方面

（1）肿瘤免疫微环境调控

首先，二甲双胍可显著调控肿瘤免疫微环境，涉及多种免疫细胞及其相互作用，从而抑制肿瘤转移、进展及血管生成。

研究发现，二甲双胍通过：

• 调节葡萄糖代谢
• 激活脂肪酸氧化
• 靶向氧化磷酸化

增强 CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫功能。

此外，二甲双胍还能：

• 通过抑制线粒体复合体Ⅰ促进树突状细胞成熟
• 增强 CD4+ T 细胞共刺激能力
• 进一步激活免疫反应

其还可通过 p38 MAPK 通路增强自然杀伤细胞（NK细胞）的抗肿瘤活性，提高其对癌细胞的毒性。

同时，二甲双胍能够：

• 抑制 Treg 和髓源抑制性细胞浸润
• 促进 NKT 和 T 细胞增殖
• 延缓肿瘤生长

研究还表明，二甲双胍可调节巨噬细胞功能，增加肿瘤浸润 T 细胞，并显著增强癌症疫苗的抗肿瘤效果。

当与帕唑帕尼（pazopanib）、环磷酰胺等抗肿瘤药物联合使用时，二甲双胍还能够通过抑制：

STAT3p-Akt/NF-κB/STAT3/PD-L1 通路

改善免疫微环境。

此外，二甲双胍通过激活 AMPK：

• 诱导卵巢癌细胞免疫原性死亡
• 抑制肿瘤生长

其还能通过：

• 降低 M2 型巨噬细胞比例
• 增加肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

改善胰腺癌和乳腺癌患者预后并延长生存期。

总体而言，二甲双胍通过：

• 调节抗肿瘤免疫细胞
• 减轻免疫抑制
• 改善肿瘤免疫微环境

展现出广泛的抗癌潜力。

（2）免疫检查点调控

PD-L1 和 CTLA4 等免疫检查点分子已成为重要癌症治疗靶点，其免疫治疗显著提高了部分癌症患者的生存率（

作为一种小分子免疫检查点抑制剂，二甲双胍能够：

• 降低肿瘤细胞表面 PD-L1 表达
• 增强细胞毒性 T 细胞杀伤能力

通过激活 AMPK，二甲双胍还能：

• 磷酸化 PD-L1
• 诱导内质网应激
• 增强抗肿瘤免疫

同时，其通过抑制：

• mTOR 信号通路
• HIF-1α 表达

降低氧耗、增强 PD-1 阻断治疗效果并减少免疫逃逸。

二甲双胍联合抗 PD-1 治疗还能够：

• 促进肿瘤血管正常化
• 提高 VE-cadherin 和 VCAM-1 表达
• 增加 CD8+ T 细胞浸润
• 延缓肿瘤生长

研究显示，在接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，二甲双胍可显著延长：

• 总生存期（OS）
• 无进展生存期（PFS）

这种联合治疗不仅提高了免疫治疗效果，也改善了癌症患者预后。

（3）二甲双胍衍生物与纳米治疗

近年来，二甲双胍药物再利用研究迅速发展。由于其：

• 抗癌作用明确
• 安全性高
• 耐受性好

但药物浓度较低，研究者开发了多种二甲双胍衍生物以增强抗肿瘤免疫治疗效果。

例如：

• 铂-二甲双胍偶联物可通过 AMPK/TFEB 通路促进 PD-L1 降解
• 纳米技术结合光动力治疗、放疗和免疫检查点阻断治疗，可进一步提高冷肿瘤和耐药肿瘤疗效

相关纳米系统包括：

• MET-HMME/CAT-HMME@Nlip
• Mn-MSN@Met-M NPs

其能够：

• 改善肿瘤缺氧
• 激活 STING 通路
• 增强 PD-1 抑制剂疗效

Tpp-Met@MnO2@Alb 纳米佐剂通过调控 PD-L1 和 TGF-β1：

• 提高肿瘤放疗敏感性
• 产生长期免疫记忆

纳米凝胶 D@HPMNG则可通过重编程肿瘤相关巨噬细胞显著抑制黑色素瘤生长与复发。

HMMDN-Met@PM 则通过促进 M2 向 M1 转化增强肿瘤抑制作用。

综上，二甲双胍衍生物不仅改善肿瘤微环境，还能抑制肿瘤生长和转移，并产生长期抗肿瘤免疫效应。

总体来看，二甲双胍与免疫反应之间的相互作用是一个复杂而充满前景的研究领域，其研究成果有望在控制癌症进展和改善预后方面发挥重要作用，并为创新治疗策略的开发开辟新方向。

近年来，二甲双胍研究已从传统降糖领域逐渐拓展至免疫调节、肿瘤治疗、抗炎与抗衰老等多个方向，体现了经典老药“再定位（drug repurposing）”研究的重要价值。从文献计量结果看，肿瘤免疫、免疫检查点、肠道菌群及代谢免疫重编程已成为国际研究热点。未来学术研究应进一步加强基础机制与临床转化的结合，尤其关注AMPK/mTOR、PD-1/PD-L1、肿瘤微环境以及肠道菌群互作等关键通路。同时，当前研究仍存在机制链条不完整、临床证据等级不足、多中心随机对照研究有限等问题。建议加强跨学科合作，融合免疫学、代谢学、肿瘤学与人工智能数据分析技术，推动二甲双胍免疫调节机制的精准化与系统化研究，为新型免疫治疗策略提供理论依据。

二甲双胍免疫调节研究的快速发展，为医药企业带来了老药新用和联合治疗的新机遇。当前，二甲双胍不仅在肿瘤免疫治疗中显示出增强PD-1/PD-L1抑制剂疗效的潜力，还在COVID-19、自身免疫疾病、代谢综合征及抗衰老领域展现出广泛应用前景。对于企业而言，未来可重点布局“二甲双胍+免疫治疗”联合方案、纳米递送系统、二甲双胍衍生物开发以及精准患者分层等方向。特别是在肿瘤微环境调控和代谢免疫干预领域，二甲双胍具备良好的安全性基础和临床可及性，能够降低新药研发成本与周期。此外，基于肠道菌群、代谢重编程和免疫检查点的新型组合疗法，也可能成为下一阶段产业转化的重要突破口。