AI 读文献丨连发顶刊!仁济 CD70 靶向 PET 探针,补齐肾透明细胞癌全身病灶评估短板

核医学界一直在寻找优于FDG的ccRCC特异性分子影像探针。此前CA-IX靶向的⁸⁹Zr-girentuximab虽展现了85.5%的诊断灵敏度，但基于单克隆抗体的长血液循环半衰期要求3-5天等待时间，临床便捷性大打折扣。能否开发一种基于小分子量单域抗体（sdAb, ~15 kDa）、可实现"同日成像"的CD70靶向PET探针？仁济团队给出了突破性答案。

团队创新性地采用AlF-RESCA方法，在室温下将¹⁸F高效标记至CD70特异性sdAb，成功开发出[¹⁸F]RCCB6探针，并联合华山医院PET中心及仁济医院泌尿外科，完成全球首个CD70免疫PET/CT临床转化研究，发表在欧洲核医学与分子影像学会官方期刊EJNMMI（2024）。

团队通过免疫新疆双峰驼构建噬菌体展示文库，筛选获得两个高亲和力CD70特异性sdAb克隆（RCCB3和RCCB6），AlF-RESCA法室温标记¹⁸F（放射化学产率>95%，2h稳定性>95%）。ccRCC患者来源异种移植瘤（PDX）模型中验证靶向性后，前瞻性注册试验（NCT06148220）纳入6例病理确诊RCC患者（58-77岁），注射[¹⁸F]RCCB6（173.9-292.3 MBq）后1h行全身PET/CT扫描。

1. 精准靶向：PDX模型中肿瘤/肌肉比值高达14.3

临床前PDX模型显示，[¹⁸F]RCCB6在CD70阳性ccRCC肿瘤中呈现高摄取（10.63 ± 1.21 %ID/g），显著优于[¹⁸F]RCCB3（2.57 %ID/g, P=0.004）。肿瘤/肝脏比值4.58，肿瘤/肌肉比值高达14.32。阻断实验证实探针与CD70高度特异性结合。此外，去His标签的[¹⁸F]RB6将肾脏非特异性摄取从102.8降至28.47 %ID/g（P<0.001），为后续探针迭代优化指明了方向。

2. 临床首探：安全高效，FDG漏检病灶一网打尽

6例First-in-Human研究中未观察到不良事件，全身正常器官背景极低（心/肝/脾SUVmax均<3.5），肿瘤/血池比值中位数6.5。5例（83.3%）成功检出多发转移灶，涵盖肺、骨、胰腺、肌肉、淋巴结及颅内转移。在关键病例（Patient 5）中，[¹⁸F]RCCB6 SUVmax（11.22 ± 5.86）显著高于FDG（6.61 ± 4.43, P=0.035），并额外检出了FDG因脑实质生理高摄取而漏诊的颅内转移灶，以及肋骨和髂腰肌多发转移。这一结果令人振奋：CD70免疫PET不仅能"看得到"FDG看不见的病灶，还能"看得清"。

作为全球首个CD70免疫PET临床研究，该工作从探针设计（双峰驼免疫筛选→AlF-RESCA标记→国家发明专利ZL202211527715.3）到首次人体验证，完整打通了CD70分子影像的临床转化之路，奠定了后续大规模验证的理论与实践基础。

首次人体研究以令人瞩目的初步结果证明[¹⁸F]RCCB6安全有效，但6例小样本尚无法得出确证性结论。团队趁热打铁，迅速推进更大规模的II期前瞻性临床试验（NCT06680089），旨在系统性回答三个核心问题：RCCB6的诊断效能究竟有多高？是否全面优于FDG和传统影像？能否真正影响临床决策？研究结果最终登顶Cancer Discovery（IF: 29.7），给出了掷地有声的回答。

2024年11月至2025年6月连续入组，经291例筛选后最终纳入150例ccRCC患者（中位60岁，男111/女39例），按临床场景分为初始分期（n=35）、术后监测（n=80）和治疗后评估（n=35）三个亚组。99例患者一周内完成[¹⁸F]RCCB6与[¹⁸F]FDG双示踪剂头对头扫描。注射[¹⁸F]RCCB6（118.9 ± 46.65 MBq）后1h行10分钟全身PET/CT采集（120 kV CT），两位核医学认证医师独立判读，中位随访7个月。

1. 诊断性能卓越：1221个病灶中灵敏度94.2%，PPV 98.3%

在150例患者共1221个可评估肾外病灶中（阳性1131 / 阴性90），[¹⁸F]RCCB6 PET/CT成功检出1065个ccRCC转移灶，实现病变水平灵敏度94.2%、特异度80.0%、准确率93.1%，阳性预测值高达98.3%。最常见转移部位为骨（449个）、肺（333个）和淋巴结（129个），各部位检出率均表现优异。全身正常器官背景极低（除肾脏外），肿瘤/肝脏比值中位数6.2、肿瘤/血池比值中位数6.5，为高质量全身成像提供了绝佳信噪比。

2. 全面碾压FDG：灵敏度从41.1%跃升至90.5%，也显著优于传统影像

99例双示踪剂头对头比较（683个病灶）：灵敏度90.5% vs 41.1%，特异度81.4% vs 24.3%，准确率89.6% vs 39.4%（均P<0.001）。与传统CT/MRI比较（748个病灶）：灵敏度90.8% vs 75.1%，特异度81.6% vs 56.6%（均P<0.001）。在肺（81.6% vs 27.7%）、骨（95.3% vs 42.5%）、淋巴结（98.9% vs 70.1%）、肝（100% vs 31.6%）、胰腺（92.9% vs 28.6%）、肌肉（100% vs 36.7%）等各部位，RCCB6均呈压倒性优势。尤为亮眼的是，RCCB6在结节病等CD70阴性炎性疾病中全无摄取（Fig 3B），从根本上弥补了FDG假阳性的固有缺陷。

3. 改写临床实践：58.7%的患者治疗方案因此改变

全部150例中，88例（58.7%）的临床管理路径因[¹⁸F]RCCB6结果而改变：初始分期组40%患者决策改变（8例因发现远处转移免于不必要手术，3例调整术式）；术后监测组65%决策改变（39例检出新增转移灶启动系统治疗/手术/放疗，13例排除可疑转移避免过度治疗）；治疗后评估组62.9%决策改变（14例调整系统治疗方案，3例接受转移灶切除，2例补充放疗）。简言之，近六成患者因一次RCCB6扫描而走上了不同的治疗路径。

4. 分子-影像精准关联：SUVmax与CD70表达强正相关（r=0.843）

100例患者115个病灶完成CD70免疫组化评估。89例可评估患者中，RCCB6预测CD70状态灵敏度97.5%、特异度75.0%、PPV 97.5%。61个完整病理-H评分数据分析显示，SUVmax与CD70 H-score呈强正相关（r=0.843, P<0.001），线性回归R²=0.569（P<0.001），证实了影像信号与靶点表达的精准分子关联。更值得玩味的是，24例>10个阳性病灶患者中，病灶间SUVmax变异系数中位数达0.8（范围0.4-1.5），揭示了ccRCC中CD70表达的显著瘤内异质性——而这恰恰体现了PET能够在体、无创、全体积地刻画肿瘤分子异质性的独特能力。

II期试验以150例大样本、1221个病灶的规模，系统确证了[¹⁸F]RCCB6 PET/CT的三大核心价值：诊断效能卓越（94.2%灵敏度 / 98.3% PPV）、全面超越现有影像手段（灵敏度是FDG的2.2倍）、真实驱动临床决策变革（58.7%治疗路径改变）。RCCB6 SUVmax与CD70表达的强正相关，更使其成为CD70靶向治疗患者筛选的天然无创"活体生物标志物"，多中心验证研究已在规划中。

将两篇文章放在一起审视，基于Total body PET/CT平台，ccRCC特异性CD70靶向探针构成了一条完整的转化医学证据链。

1. 探针源起（EJNMMI 2024）：从双峰驼免疫→噬菌体展示→AlF-RESCA室温标记，团队完成CD70特异性sdAb探针的全链自主研发，获中国发明专利及PCT国际专利授权，为后续所有临床研究奠定了物质基础。

2. 临床首探（EJNMMI 2024）：6例First-in-Human研究验证安全性与初步效能——RCCB6检出率83.3%，全身背景极低，较FDG多发现颅内等隐匿转移灶，为II期试验提供了关键的样本量估算及研究设计依据。

3. 扩大确证（Cancer Discovery）：150例/1221病灶的II期前瞻性试验将样本量扩大25倍，完成与FDG和传统影像的双重头对头比较，将诊断效能从"初步验证"推向"确证性结论"，14项亚组分析全部胜出。

4. 范式跃升（Cancer Discovery）：研究不满足于"看得更准"——58.7%临床决策改变的数据表明，[¹⁸F]RCCB6已从"诊断工具"升级为能够直接影响ccRCC全程管理路径的"决策工具"，这是该系列研究最深远的价值所在。