夜雨聆风
沙芬酰胺
1.结构特点：
为小分子化学药，分子式C17H19FN2O2，分子量约302.34，原料药通常为白色固体，实验资料显示其熔点约208–212℃，可溶于DMSO；临床上市制剂为口服片，常见规格为50 mg和100 mg。属于α-氨基酰胺类化合物，分子中含有手性中心，临床应用以其特定构型药物为基础开发；其结构中同时含芳醚键和酰胺基，这一骨架与其多靶点中枢活性有关。
2.合成机理及代谢：
该药早由意大利Farmitalia Carlo Erba研发，后经多次技术转移进入临床开发；体内主要经代谢清除，仅少量以原形排出，代谢以酰胺水解、去苄氧基化及进一步氧化结合为主，主要经肾脏排泄，终末半衰期约20–26小时。
3.作用特点：
沙芬酰胺本质上是一种选择性、可逆性MAO-B抑制剂，同时还能调节电压依赖性Na+、Ca2+通道并抑制谷氨酸释放，因此兼具多巴胺能和非多巴胺能调节作用；临床上主要作为左旋多巴/卡比多巴的辅助用药，用于伴“关期”波动的帕金森病患者，不作为单药治疗，常见不良反应包括异动症、跌倒、恶心和失眠。
沙芬酰胺（safinamide）是一种α‑氨基酰胺类化合物，其研发并非直接针对帕金森病，而是源自上世纪 20 世纪 80 年代初的抗癫痫研究。1983 年，研究人员发现了 α‑氨基酰胺化合物 milacemide，这种化合物在动物模型中表现出轻微的抗惊厥活性。科学家通过结构修饰 milacemide，最终合成出活性更强的衍生物——沙芬酰胺；动物实验表明它在抑制电压依赖性钙通道和钠通道方面具有显著作用。这些作用让研究者意识到，这种分子可能在神经系统疾病中有更广泛的用途。
为了探索沙芬酰胺的潜在价值，研究者开展了系统的药理学研究。2006 年发表的一篇综述指出，沙芬酰胺不仅是选择性可逆的 MAO‑B（单胺氧化酶 B）抑制剂，还能阻断电压依赖的钠通道和钙通道，并抑制谷氨酸释放。这些多重作用机制使其既具有多巴胺能调节能力，又能通过抑制兴奋性神经递质减轻运动并发症。因此，沙芬酰胺被视为一种可能兼具症状缓解和神经保护作用的候选药物。动物研究进一步显示，沙芬酰胺具有神经保护和神经救护作用：在 MPTP 模型、海人酸和大鼠缺血模型中，它能提高受损神经元的存活率。这些发现为其进入临床试验奠定了科学基础。
沙芬酰胺最初在意大利制药公司 Farmitalia‑Carlo Erba 实验室被发现。1993 年 Pharmacia 收购了 Farmitalia，随后 Pharmacia 与 Upjohn 合并（1995 年），整个公司重组后将沙芬酰胺命名为 PNU‑151774E 并继续开发。1998 年重组期间，新成立的新罗恩（Newron Pharmaceuticals）获得了沙芬酰胺的全部权利。2006 年，德国默克公司的生物制药部门 Merck Serono 与新罗恩签订协议，获得沙芬酰胺的全球开发与商业化权利。然而，几年的临床开发进展缓慢，加之公司内部战略调整，默克 Serono 在 2011 年决定停止该项目并将全部权利归还新罗恩。默克 Serono 在新闻稿中表示，此举源于 R&D 管线重排序和对市场潜力评估降低，而非药物的安全性或有效性问题。这笔交易意味着，新罗恩重新掌控这一候选药物的全球开发权，继续推进正在进行的三期临床研究 SETTLE 和 MOTION 等项目。随后，新罗恩与意大利公司 Zambon 达成合作，由后者出资 2000 万欧元换取除日本及部分亚洲地区外的全球商业化选择权。Zambon 又将美国市场的权利转授给 US WorldMeds，形成复杂的授权网络。
沙芬酰胺的临床开发历程同样曲折。默克 Serono 与新罗恩合作期间完成了多个三期临床试验，评估其作为左旋多巴和多巴胺受体激动剂联合用药的疗效。SETTLE 研究是一项在中晚期帕金森病患者中开展的双盲安慰剂对照试验，结果显示加入沙芬酰胺可明显延长无运动障碍的“开期”时间。MOTION 研究则考察早期患者中沙芬酰胺联合多巴胺受体激动剂的疗效和安全性。2014 年，新罗恩向美国 FDA 提交新药申请（NDA），但因文件准备问题被拒收；公司随后于同年重新提交。欧洲药品管理局（EMA）于 2015 年批准沙芬酰胺作为左旋多巴联合治疗药物上市。由于美国上市申请进程中的反复，直到 2017 年 3 月 FDA 才正式批准其上市，适用于伴“关期”波动的帕金森病患者。新罗恩为获得批准付出了长达十年的努力，被媒体称为“漫长上市之路”。
早期的动物实验表明，沙芬酰胺在抑制癫痫发作方面具有显著活性，这促使 Pharmacia 试图将其开发为抗癫痫药物。2004 年，DrugBank 文章记录了沙芬酰胺的代号 FCE 26743 或 NW 1015，当时正在欧洲进行帕金森病三期临床试验以及意大利进行癫痫二期试验。临床试验显示，沙芬酰胺可通过阻断钠和钙通道控制癫痫发作，同时具有 MAO‑B 抑制作用，因此兼具抗癫痫和抗帕金森病活性。不过，随着帕金森病领域取得更积极的结果，公司逐渐将开发重心转向帕金森病治疗。尽管如此，研究人员继续探索沙芬酰胺在其他神经系统疾病中的潜力，如不安腿综合征、神经性疼痛和肌肉疾病。有文献指出，沙芬酰胺的多靶点机制使其在中风、多发性硬化和肌营养不良等疾病模型中表现出神经保护作用。
沙芬酰胺的商业化历程折射出中小型创新企业与大型药企合作的复杂性。新罗恩作为一家专注中枢神经系统的研发公司，资源有限，需要通过授权合作推动药物开发。默克 Serono 在 2006 年介入后带来资金和全球开发经验，但随后因市场前景评估改变而退出。2012 年，Zambon 对新罗恩注资并获得商业化选择权，体现出中小型药企通过灵活的合作模式来分担开发风险。正是这些合作和权利转移，保证了沙芬酰胺最终在欧洲和美国上市。此外，由于日本和关键亚洲市场的授权被授予日本明治制果公司 (Meiji Seika)，沙芬酰胺在亚洲的开发进程与欧美不同；截至 2026 年，日本仍在推进相关上市审评，凸显各国审批节奏不一。
沙芬酰胺的研发历程跨越近四十年，从偶然发现 milacemide 的抗惊厥活性，到科学家通过结构修饰发现更具潜力的分子；从 Farmitalia‑Carlo Erba 的实验室到新罗恩、默克 Serono、Zambon 及 US WorldMeds 等公司之间的权利易手；从抗癫痫药物的失败尝试到帕金森病治疗领域的成功上市——这一系列事件构成了沙芬酰胺背后的故事。研发人员在药理机制上深入挖掘其可逆 MAO‑B 抑制与电压通道阻断的联合作用，临床团队通过多项三期研究验证其安全性和有效性；管理者在合作和市场战略上不断调整，以应对不断变化的商业环境。
沙芬酰胺是一种具有α‑氨基酰胺结构的小分子化合物，分子式为C₁₇H₁₉FN₂O₂，分子量约302.34。实验室研究表明它在常温下为白色固体，熔点约为208–212 ℃，在二甲基亚砜（DMSO）中的溶解度可达50 mg/mL。该药在惰性气氛下2–8 ℃可稳定存放，预计密度约为1.19 g/cm³。沙芬酰胺最初由意大利法玛意利亚（Farmitalia Carlo Erba）公司合成，其后经历多次转让，最终由赞邦（Zambon）公司负责商品化和全球推广。
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沙芬酰胺是一种选择性、可逆性的单胺氧化酶B（MAO‑B）抑制剂，同时具有调节钠离子通道和钙离子通道的能力，并能够抑制谷氨酸的释放。这些多重作用机制使其既能增强多巴胺的效应，又能减弱异常的兴奋性谷氨酸传递，从而改善帕金森病患者的运动症状及“开‑关”波动。与第一代MAO‑B抑制剂不同，沙芬酰胺的可逆性和高选择性降低了与暴露于胺类饮食时发生高血压危象的风险。动物研究还提示它在阻断重复发射、保护神经元方面具有潜在的抗痫和神经保护作用。
目前上市的沙芬酰胺为口服片剂，常用规格为50 mg和100 mg。药片呈橙铜色，表面压印“50”或“100”，便于区分。按照说明书，治疗帕金森病时通常以50 mg每日一次开始，餐后服用或随餐服用均可，两周后根据耐受性和疗效可增加至100 mg每日一次。剂量超过100 mg未见额外获益，且不良反应可能增加。对于中度肝功能不全者，最大剂量为50 mg/日；停止治疗时建议将剂量减至50 mg后停用，以减少“停药热”风险。
沙芬酰胺口服后吸收迅速，峰浓度出现在服药后2–3小时，其绝对生物利用度高达95%，首过效应可以忽略。该药在体内分布广泛，表观分布容积约165 L，血浆蛋白结合率为88%–90%。到达稳态需要5–6天。它主要经非微粒体酶代谢，生成的代谢物包括去苄氧基化物（NW‑1199）、去脱烷基化物（NW‑1689）及酸性代谢产物，其中NW‑1689是循环中占比最高的代谢物。约76%的药物及其代谢物经肾脏排泄，只有5%左右以原形排泄。沙芬酰胺的终末半衰期大约20–26小时，在轻度和中度肝功能不全患者中，药物暴露量分别增加30%和80%，因此中度肝损患者每日最大剂量不应超过50 mg，而严重肝损患者禁用。肾功能不全对其药代动力学影响不大。
在临床试验中，沙芬酰胺最常见的不良反应包括异动症、跌倒、恶心和失眠，其发生率比安慰剂高约2%。其他报道的不良反应还包括眩晕、头痛、视物模糊、心率加快或减慢、血压升高、幻觉或精神错乱等。个别患者可能出现冲动控制障碍、体重减轻或嗜睡，应及时告知医生。严重不良反应有高血压危象、血清素综合征和嗜睡症状，本品应避免与其他MAO抑制剂、阿片类镇痛药、血清素能抗抑郁药或右美沙芬联用，以免发生严重药物相互作用。已知禁忌症包括对本品成分过敏、正在接受其他MAO抑制剂治疗、同时使用强5‑羟色胺能或阿片类药物以及重度肝功能损害者。孕妇用药应权衡利弊，尚缺乏充分安全资料。
沙芬酰胺被批准作为与左旋多巴/卡比多巴联合使用的辅助药物，用于治疗存在“开‑关”波动的中晚期帕金森病患者。临床研究表明，在维持左旋多巴用量不变的情况下，加用沙芬酰胺可以延长“开”期、缩短“关”期，并改善运动症状和生活质量。它不适合作为单药治疗帕金森病。此外，沙芬酰胺在早期研究中还曾用于癫痫及不安腿综合征等神经系统疾病的试验治疗，但尚未获得批准。
由于沙芬酰胺可抑制MAO‑B，使用过程中需严格限制与其他影响单胺代谢或含有大量酪胺的药物和食物同时摄入。说明书禁止将沙芬酰胺与其他MAO抑制剂（如司来吉兰、雷沙吉兰）或可增强血清素能传递的抗抑郁药（包括选择性5‑羟色胺再摄取抑制剂、5‑羟色胺–去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药）联合使用，以免引发严重血清素综合征。与阿片类镇痛药、右美沙芬或环托品苯酚等合用会增加抑制呼吸和嗜睡的风险。同样，使用含有圣约翰草的草药或摄入高酪胺食物（如陈年奶酪、酿造啤酒）可导致血压升高，应加以避免。在药代动力学方面，沙芬酰胺经非微粒体酶代谢，其主要代谢产物不显著抑制主要药物转运蛋白，因而对其他药物的影响有限；但NW‑1689可能抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP），在理论上可能与某些药物发生相互作用。因此，在联合使用多巴胺能药物或其他可能影响突触递质的药物时应谨慎，必要时调整剂量并监测不良反应。
来源@小药士，参考文献:
1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/207145lbl.pdf#:~:text=12,gov%2Fdrugsatfda
2.https://www.rxlist.com/safinamide/generic-drug.htm#:~:text=Side%20effects%20of%20Safinamide%20include%3A
文章用于交流学习，用药谨遵医嘱！
