【PDF原文】武汉协和金阳教授团队:PD-L1/CD8联合免疫表型预测NSCLC预后:机器学习助力高风险患者识别

背景： 程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的表达以及肿瘤组织中CD8阳性（CD8⁺）T细胞的浸润与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的预后相关。然而，在接受手术治疗的NSCLC患者中，PD-L1/CD8联合免疫表型的预后价值，以及利用常规临床指标预测高风险免疫表型的可行性，目前仍不明确。本研究旨在评估PD-L1/CD8状态的预后意义，并建立机器学习模型预测PD-L1阳性/CD8阴性（PD-L1⁺ CD8⁻）状态。

方法： 本研究纳入2012年3月至2022年11月期间在武汉协和医院和武汉大学人民医院接受手术切除的844例NSCLC患者。采用免疫组织化学方法评估PD-L1表达及CD8⁺ T细胞浸润情况，并收集患者术前临床资料。采用Kaplan-Meier分析、分层生存分析以及单因素和多因素Cox比例风险回归模型，评估PD-L1/CD8状态与总体生存期（overall survival，OS）之间的关系。武汉协和医院患者被划分为训练集、测试集和内部验证集，武汉大学人民医院患者作为外部验证集。研究构建了多种机器学习模型预测PD-L1⁺ CD8⁻状态，并采用特征重要性分析和SHapley Additive exPlanations（SHAP）方法对模型预测结果进行解释。

结果： 根据PD-L1/CD8状态，将844例患者的肿瘤分为4种免疫表型。Kaplan-Meier分析显示，4种PD-L1/CD8亚组之间的OS存在显著差异，其中PD-L1⁺ CD8⁻亚组生存预后最差，这一趋势在多个分层分析中同样得到观察。多因素Cox回归分析进一步表明，与PD-L1⁺ CD8⁺患者相比，PD-L1⁺ CD8⁻状态与较差的OS独立相关（HR=3.261，95% CI：1.310–8.116，P=0.011）。在此基础上，研究进一步建立机器学习模型预测PD-L1⁺ CD8⁻状态。在所评估的模型中，Stacking集成模型总体性能最佳，其在训练集、测试集、内部验证集和外部验证集中的曲线下面积（AUC）分别为0.998、0.700、0.853和0.783。特征重要性和SHAP分析显示，PD-L1⁺ CD8⁻状态与血液学、生化、炎症及凝血相关指标构成的综合特征模式相关。

结论： 基于PD-L1/CD8的免疫分型能够识别接受手术治疗NSCLC患者中预后不同的亚组，其中PD-L1⁺ CD8⁻状态代表一种与较差生存相关的高风险免疫表型。基于常规临床指标构建的机器学习模型有望实现对PD-L1⁺ CD8⁻状态的高效、无创识别，并为临床治疗决策提供辅助依据。