arXiv | 上海AI lab新作:ViraHinter – 双模态 AI 框架重塑病毒-宿主相互作用预测图谱

导读

在与病毒的长期“猫鼠游戏”中，病毒通过极其精简的基因组编码少量的蛋白质，却能通过与宿主蛋白质之间复杂的相互作用（vhPPIs），精准地“劫持”宿主的细胞信号、免疫防御和代谢通路。理解这些相互作用是破解病毒感染机制、寻找广谱抗病毒靶点的关键。然而，传统的实验筛选方法（如 AP-MS 或邻近标记）成本高昂、耗时巨大，且难以捕捉瞬时交互，导致目前绝大多数病毒-宿主互作组仍是未知的“暗物质”。

近日，来自上海人工智能实验室、复旦大学、上海交通大学及悉尼大学等机构的研究团队在预印本平台 arXiv 上发表了题为 “ViraHinter: a dual-modal artificial intelligence framework for predicting virus-host interactions” 的研究成果。该研究提出了一种名为 ViraHinter 的双模态深度学习框架，通过整合“序列表示”与“结构生成”两种模态，实现了对病毒-宿主相互作用的高精度预测和大规模推断，为广谱抗病毒药物开发提供了全新的数字化蓝图。

1. 现状挑战：病毒进化与数据稀疏的博弈

预测病毒与宿主蛋白相互作用面临三大难题：

1. 1. 实验覆盖率极低：目前的互作数据库主要集中在少数模式病毒上，新兴病原体的互作图谱严重缺失。
2. 2. 序列同源性低：病毒蛋白演化极快，基于同源性的传统方法（如序列比对）在面对跨家族的病毒时往往失效。
3. 3. 空间约束缺失：早期的 AI 模型多依赖于蛋白质序列，无法捕捉互作界面的精确几何结构和物理约束。

虽然像 AlphaFold-Multimer 这样的模型在蛋白质复合物结构预测上取得了成功，但对于全蛋白质组规模的筛选来说，其计算成本过于惊人。因此，科学界迫切需要一种既能保持物理精度，又能进行高效规模化筛选的计算框架。

2. ViraHinter 架构：序列与结构的“双重奏”

ViraHinter 的核心创新在于其双模态融合设计。它不只是简单地读取序列，而是同时模拟了蛋白质的几何形态。

• • 结构生成分支（Structure-generation branch）：利用 Pairformer 模块（48层）处理输入对，通过迭代扩散（Diffusion）模块生成全原子的病毒-宿主复合物结构。这一过程提取了精确的几何特征。
• • 序列表示分支（Sequence-representation branch）：利用先进的蛋白质语言模型（如 ESM）提取嵌入向量（Embeddings），捕捉序列间的潜在关系知识。
• • 双模态融合：研究团队设计了一个巧妙的特征聚合层，将结构分支导出的配对特征与序列分支的语义特征结合。为了防止模型仅依赖于单体折叠信号，结构特征在聚合前经过了掩码处理，强迫模型专注于“链间兼容性”。

这种设计让 ViraHinter 能够“左右开弓”：在结构证据清晰时利用空间约束；在面对演化过快、结构不稳定的病毒蛋白时，则依赖序列语义进行推断。

Figure 2：展示 ViraHinter 的整体架构流程图

3. 构建高保真度的病毒-宿主互作图谱

为了训练这一强大模型，研究团队首先建立了一个高质量的“金标准”数据集。他们整合了 IntAct、BioGRID、VirHostNet 和 VirusMentha 四大主流数据库，并制定了严苛的证据过滤标准：

• • 仅保留物理关联（Physical Association），剔除共定位或遗传相互作用。
• • 根据不同数据库的特性（如 MI 分值、实验手段）将数据分为“高置信度”和“中置信度”。

最终，基准数据集涵盖了 700 种病毒蛋白和 4,202 种人类蛋白的 10,451 个 PPI 对。通过 UpSet 统计图发现，这些数据库之间重叠极小，体现了多源整合的必要性。

Figure 1：展示数据处理流程及各数据库之间的重叠情况（UpSet plot）

4. 性能对决：ViraHinter 遥遥领先

研究人员在极其严苛的条件下测试了 ViraHinter 的表现，特别是在 1:1,000 的极高正负样本比例下（模拟真实世界的全蛋白质组筛选场景）。

• • 全面超越 SOTA：ViraHinter 的 AUPR 达到 0.44，显著优于 RoseTTAFold2-PPI (0.28)、AlphaFold 3 (0.23) 和 RoseTTAFold2-Lite (0.10)。
• • 跨越“同源性陷阱”：在“病毒留出”（Virus-held-out）测试中，即使测试集的病毒与训练集序列相似度不足 20%，ViraHinter 依然保持了强大的预测能力，其表现比 AlphaFold 3 高出约 4.5 倍。
• • 全界面覆盖：无论是大而稳定的相互作用界面，还是只有不到 10 个残基的弱交互界面，ViraHinter 均表现稳健。

5. 实战案例一：解析冠状病毒的“秘密联系”

针对 SARS-CoV-2、SARS-CoV-1 和 MERS-CoV 三种致命冠状病毒，ViraHinter 对 958 对候选 PPI 进行了验证。

• • 精准排名：模型给出的得分与实验证据强度呈正相关。在高置信度区间（Top 1%），ViraHinter 对已知互作蛋白的富集度达到了随机预测的 4 倍。
• • 发现泛冠状病毒靶点：ViraHinter 预测了 8 个关键宿主因子，如 RAB8A、RAB5C、PABPC1 等。这些因子被预测能与所有三种冠状病毒的多种非结构蛋白（如 NSP7）结合。
• • 结构守恒性：尽管三种病毒的 NSP7 序列存在差异，ViraHinter 预测其与 RAB8A 的结合模式高度一致，均指向同一个功能口袋，暗示了这些互作轴在进化上的极端重要性。

Figure 3：展示冠状病毒的预测得分分布及泛冠状病毒互作网络图

6. 实战案例二：流感病毒的“演化瓶颈”

流感病毒（IAV）具有高度的变异性。研究团队对比了 H1N1、H3N2 以及一种禽源的 H9N2 毒株，甚至使用了实验室 2025 年最新测序的 H3N2 临床株。

• • 33 个核心宿主因子：通过取交集，ViraHinter 锁定了 33 个所有流感亚型共同依赖的“核心因子”。这些因子聚集在囊泡运输、细胞骨架、染色质与 DNA 损伤、RNA 代谢及信号传导五大功能模块中。
• • 捕捉瞬时动态：ViraHinter 成功识别了如 NS1、M1、NP 以及聚合酶亚基（PB1/PB2/PA）在这些毒株中的共有靶点。
• • RAB11A 的关键作用：模型预测流感的 HA 蛋白与宿主的 RAB11A 存在高度保守的相互作用，这为病毒颗粒的转运提供了分子基础。结构分析显示，这种结合界面在不同亚型中几乎重合，具有开发广谱抗病毒药物的巨大潜力。

Figure 4：展示流感病毒 33 个共有因子的互作网络及 HA-RAB11A 的保守复合物结构

总结与展望

ViraHinter 的出现标志着病毒学研究进入了“预测先行”的新阶段。通过双模态 AI 技术，我们不仅能以前所未有的速度筛选潜在的病毒靶点，还能在原子分辨率下观察它们是如何相互攻击与防御的。

正如论文通讯作者 Weifeng Shi 和 Siqi Sun 所言，ViraHinter 为所有已知的人类感染病毒提供了系统性筛查宿主因子的能力，这不仅能加速新型疗法的发现，更为应对未来可能出现的“病毒 X”（Disease X）储备了关键的计算手段。

参考文献：Bai et al., “ViraHinter: a dual-modal artificial intelligence framework for predicting virus-host interactions.” arXiv (2026).