欢迎课题组投稿中文宣传稿，投稿方式见文末利用强化学习引导半柔性分子扩散模型进行基于结构的药物设计论文信息同济大学陈广教授、张艳平副教授团队针对当前基于结构的分子生成中静态配体建模与真实动态分子相互作用之间的矛盾，团队提出了一种强化学习引导的半柔性分子扩散生成框架。该团队将扩散模型的去噪过程建模为马尔可夫决策过程，通过强化学习的迭代探索动态调整分子在蛋白质口袋内的构象；同时，引入多个分子性质作为约束条件将生成策略限定于类药空间，并对无靶标及靶标特异性分子执行自监督刚性训练。为提升效率，团队还设计了一种快速采样策略，使采样速度提高20倍。最终，该方法在Vina评分（–7.23 kcal/mol）和成功率（11.53%）上均超越现有最优方法，能够针对未见过的真实蛋白质生成保持经典相互作用模式的新颖结合化学类型。研究成果于2026年4月15日以题为“Steering semi-flexible molecular diffusion model for structure-based drug design with reinforcement learning”发表在《Science Advances》上。图文解读图1：SeFMol整体训练目标（使用10万个蛋白-配体复合物）及半柔性优化与推理阶段。图1展示了SeFMol的两阶段架构：① 预训练阶段 — 利用10万个蛋白-口袋复合物学习分子与属性的关联；② 半柔性优化与推理阶段 — 通过强化学习动态调整分子构象，将去噪过程建模为马尔可夫决策过程，并引入多种分子性质约束，最终生成符合蛋白口袋三维空间要求的高活性分子。该图突出了从刚性建模到动态交互模拟的核心创新。图2：生成分子常见性质评估。图2系统评估了SeFMol生成分子的关键性质。子图A显示SeFMol的Vina评分与Vina对接值高度相关（相关系数0.95），证明其能直接生成具有合理相互作用模式的构象。子图B表明SeFMol在保持高配体结合效率（LBE）的同时，避免了低分子量倾向。子图C指出SeFMol生成分子的分子量与参考分子相当，说明高亲和力并非源于分子量增加。子图D/E通过具体蛋白口袋案例展示了生成分子在几何结构与类药性质（QED、SA）上的优越性，体现了其在基于结构的药物设计中的实用性。文章小结SeFMol是一种面向基于结构的药物设计、经强化学习引导的半柔性分子扩散模型。该方法在亲和力、类药性与构象稳定性上均实现显著提升，同时有效平衡了采样效率与分子化学合理性。更重要的是，SeFMol能够突破训练数据分布的限制，探索新颖化学结构，从而为发现具有更高活性、更低副作用及规避专利的候选分子提供了强大支持。综合来看，SeFMol在动态蛋白口袋中的自适应生成能力，代表了从静态配体建模向动态相互作用模拟的重要进展，具备良好的实际应用前景。文献来源Xudong Zhang et al.,Steering semi-flexible molecular diffusion model for structure-based drug design with reinforcement learning.Sci. Adv.12,eady9955(2026).DOI:10.1126/sciadv.ady9955
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