模板93【文献计量 + 转化医学 + RCT梳理】弥合鸿沟:干细胞治疗在女性生殖疾病中的临床转化荟萃流行病学分析,发表于IF11+的期刊!

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引言

女性生殖健康是全球福祉的重要基础，然而，原发性卵巢功能不全（POF）、宫腔粘连（IUA）、子宫内膜异位症以及子宫性不孕等疾病带来了沉重负担。目前的治疗方法多以缓解症状为主，难以从根本上修复组织损伤，且长期疗效有限。

干细胞及其衍生物已成为这些疾病中具有前景的再生医学候选策略。其独特的自我更新能力、多向分化潜能以及旁分泌信号机制，为恢复子宫内膜异位症、宫腔粘连和原发性卵巢功能不全等疾病中的组织功能提供了潜在途径。目前，针对女性生殖健康领域中干细胞应用的研究已积累了大量的临床前数据和早期临床证据，包括若干随机对照试验（RCTs），而RCT被认为是评估医疗干预效果的“金标准”。

尽管取得了一定进展，干细胞治疗从基础研究走向临床应用的转化仍面临重大挑战，目前仅有少数疗法获得临床批准。以往大量系统评价和荟萃分析多集中于生殖医学中干细胞治疗的某一具体方面，例如其在POF或IUA中的作用，通常侧重于临床结局或作用机制。尽管这些研究具有重要价值，但其视角相对局限，未能全面覆盖更广泛的转化研究图景，例如基础研究成果如何指导临床试验设计，以及未来研究应重点发展的方向。

为弥补上述不足，本研究旨在开展转化研究分析，以评估干细胞治疗的当前发展格局，并识别基础研究与临床应用之间的差距。为此，本研究引入文献计量学分析，聚焦以下两个转化研究问题：

RQ.01：当前女性生殖健康领域中基于干细胞治疗的随机对照试验（RCT）的整体格局如何？

RQ.02：临床前研究成果在多大程度上有效指导了临床试验的设计与实施？

通过回答上述问题，本研究旨在系统梳理女性生殖疾病中干细胞治疗相关RCT的现状，为理解“从实验台到临床”的转化进程提供全面视角，并为未来临床应用与研究方向提供重要参考。

• 该文2026年发表于Human Reproduction Open，IF约 11.1, JCR: Q1

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以下分为三个方面进行解读。

一. 检索策略

本研究检索了国际临床试验注册平台（ICTRP）、ClinicalTrials.gov、EudraCT 以及中国临床试验注册中心（ChiCTR）数据库，以获取相关RCT。此外，还检索了 Web of Science（WoS）核心合集和 PubMed 作为补充来源，以纳入可能未注册的RCT。检索时间截至2025年12月1日。

检索采用的关键词包括：（‘stem cells’ 或 ‘mother cells’ 或 ‘Progenitor Cells’）AND（‘Reproductive disease’ 或 ‘Reproductive diseases’ 或 ‘Gynecologic Diseases’ 或 ‘Gynecologic Disease’）AND（‘randomized control trials’）。

纳入标准：

• 聚焦于干细胞及其衍生物用于治疗生殖系统疾病的RCT
• 报告干细胞治疗相关RCT结果但未进行试验注册的研究

基础研究的机器学习辅助筛选

WoS核心合集和PubMed数据库用于检索相关基础研究文献，首次检索时间为2025年6月7日，详细策略见补充材料 S1（此处不罗列，详见原文）。

通过对50篇文献进行试点筛选，验证ASReview与人工筛选的一致性。

完成初筛后，将数据导入 Rayyan 平台。纳入标准：经同行评议的原创研究，探讨干细胞或其衍生物在女性生殖疾病中的基础生物学机制、细胞或分子通路或临床前治疗潜力。排除标准：仅研究非干细胞来源衍生物的文章；报告人体临床研究结果（包括RCT、病例系列或观察性研究）的文章；综述、书信或仅摘要形式的文献。

数据提取

对于每项纳入研究，提取以下信息：试验注册号；注册时间；资助方；治疗疾病；国家；研究中心；样本量；主要结局指标；主要结果；干细胞类型；干细胞来源；试验阶段。

文献来源

通过对20%的试验进行试点提取，以训练并评估研究者之间的一致性（Cronbach α = 0.968）。提取内容包括：标题；关键词；相关疾病；健康研究分类系统（HRCS）评分。

HRCS评分是一种用于衡量研究处于转化研究还是基础研究阶段的新指标。其将研究划分为五个阶段：正常生理功能研究；疾病发生机制及相关因素研究；生物标志物识别及检测技术开发；实验医学及模型系统研究；晚期转化研究。通过对5%的文献进行试点提取以评估一致性（Cronbach α = 0.725）。

文献计量分析与统计方法

从 WoS 和 PubMed 下载的原始数据首先导入 Microsoft Excel 2019 进行初步整理。随后，将文献计量数据导入 VoSviewer和 CiteSpace（6.2 R2版本）。进一步开发了Python程序用于比较两类研究中的关键词频率差异。此外，统计分析使用 SPSS 25（IBM公司，美国）计算 kappa 值和 Cronbach α 值；图表绘制使用 GraphPad Prism 9 软件。

二.主要结果

1. RCT的筛选与特征

图1a展示了随机对照试验（RCT）的筛选流程。通过电子检索，在 Web of Science、PubMed、ICTRP、ClinicalTrials.gov、EudraCT 以及 ChiCTR 等数据库中共获取804条试验记录。首先去除重复文献，随后经过标题和摘要筛选，保留270条试验记录进入全文评估，最终共有38项RCT符合纳入标准（所有纳入RCT的参考文献及其特征详见原文补充表 S2）。

在纳入的38项RCT中，共涉及9类疾病领域。其中，13项（34.2%）与原发性卵巢功能不全（POF）相关，9项（23.7%）涉及卵巢癌，7项（18.4%）涉及宫腔粘连（IUA）。Sclnow生物技术有限公司是主要的商业资助方之一，共发起了3项RCT，主要聚焦于薄型子宫内膜（2项RCT）和早发性卵巢功能不全（1项RCT）。

在38项RCT中，有37项（97.4%）标明在单一国家开展，其中中国开展的试验数量最多（19项，占51.4%），其次为美国（7项，占18.9%）。两国在RCT研究方向上存在显著差异：在中国开展的试验主要集中于POF［19项中9项（47.4%）］和IUA［19项中6项（31.6%）］；而在美国开展的试验则全部集中于卵巢癌［7项中7项（100%）］。

如图3所示，我们分析了按年份划分的已注册RCT数量，最早相关注册可追溯至2003年。2015年至2022年间，注册数量呈逐渐上升趋势，表明POF领域的研究兴趣不断增强。总体而言，自2003年以来，该领域在全球范围内持续发展，每年均有新的RCT注册。

在38项RCT中，I期试验占主导（16项，42.1%），其次为II期试验（13项，34.2%）。仅有6项试验（15.8%）进入III期。目前有2项IV期试验（5.3%）正在评估POF治疗效果。此外，还有3项试验（7.9%）被归类为0期试验，这是一种探索性阶段，源于美国FDA于2006年发布的IND指导文件，旨在通过早期人体研究评估药物-靶点相互作用及药代动力学，从而可能降低后期研发失败率。

自2003年以来发表的38项试验均设定了与疗效相关的主要终点。其中，14项试验（36.8%）将安全性作为共同主要终点，其比例从2019年的28.6%上升至2022年的42.9%。在干细胞类型方面，脐带来源间充质干细胞（UCMSC）占比最高（11项，28.9%），其次为外周血来源干细胞（9项，23.7%）和骨髓来源干细胞（5项，13.2%）。对干细胞来源的分析显示，异体来源干细胞的应用呈上升趋势。

图4总结了当前已注册的针对女性生殖系统疾病再生治疗的RCT研究格局。在数据收集时，大多数试验仍处于进行中。宫腔粘连（IUA）和原发性卵巢功能不全（POF）是最常见的研究对象。不同研究之间在主要和次要终点的选择上存在显著异质性，即使针对同一疾病的试验，其核心结局指标之间的重叠也较少。

2. 从基础研究到临床转化的文献计量分析

从纳入的基础研究文献中提取关键词，并导入 VoSviewer 进行聚类分析，共获得六个关键词聚类（见图5a）。

**聚类1（细胞类型与来源）**概述了研究的基础要素——间充质干细胞（MSCs）及其来源（骨髓、脐带、脂肪组织），强调了细胞选择的重要性。**聚类2（分化与生长）**涵盖了关键的生物学过程，如分化、多能性和增殖，这些过程对组织修复至关重要。**聚类3（机制与分子表达）**探讨了驱动干细胞功能及其治疗作用（如免疫调节）的分子基础，包括基因表达、信号通路及其相互作用。**聚类4（子宫内膜与子宫生物学）**提供了组织特异性背景，重点关注对子宫内膜及子宫微环境，这对于成功植入至关重要。**聚类5（移植与治疗转化）**连接基础研究与临床应用，详细描述了递送方式及再生策略。**聚类6（疾病靶点与新型治疗）**强调了干细胞疗法所针对的特定生殖系统疾病，以及一些新型联合治疗策略，如“富血小板血浆（PRP）”和“胶原支架”。

根据基础研究与临床试验文献的关键词优势分析（图5b），以下术语在基础研究中出现频率显著更高（P＜0.05，倍数变化＞2）：

• 分化（differentiation）
• 多能性（pluripotency）
• 基因表达（gene expression）
• 信号通路（signaling pathway）
• 小鼠模型（mouse model）
• 大鼠模型（rat model）
• 体内实验（in vivo）
• 免疫调节（immunomodulation）
• 细胞外囊泡（extracellular vesicle）
• 细胞衰老（senescence）
• Wnt信号通路

相反，以下术语在临床试验中更为常见（P＜0.05，倍数变化＞2）：

• 卵巢癌（ovarian cancer）
• 转移性乳腺癌（metastatic breast cancer）
• 上皮性卵巢癌（epithelial ovarian）
• 薄型子宫内膜（thin endometrium）
• 宫腔粘连（IUA）
• 随机试验（randomized trial）
• 双盲（double-blind）
• 大剂量化疗（high-dose chemotherapy）
• 随访（follow-up）
• 紫杉醇（paclitaxel）
• 卡铂（carboplatin）
• 贝伐珠单抗（bevacizumab）
• 环磷酰胺（cyclophosphamide）
• 骨髓移植（bone marrow transplantation）
• 疗效（efficacy）
• 生存（survival）
• 妊娠（pregnancy）

为克服上述局限性，本研究采用 CiteSpace 的突发检测（burst-detection）算法，对所有关键词的突现强度进行提取，并重点分析突现强度最高的前20个关键词。所得结果如图6b所示，揭示了特定关键词在何时迅速获得学术关注并随后趋于减弱的时间节点。

例如，“自我更新（self-renewal）”等早期概念在2015年至2017年间经历了显著的突发增长，但此后趋于平稳，这表明该领域已在很大程度上解决了干细胞身份相关的基础性问题。相比之下，“外泌体（exosome）”、“胶原支架（collagen scaffolds）”以及“条件培养基（conditioned medium）”等关键词在近年来呈现出前所未有的强劲增长趋势。

三. 讨论

1. 转化研究分析结果

我们的转化研究分析表明，针对女性生殖系统疾病（尤其是POF和IUA）的干细胞治疗在临床试验注册方面已取得显著进展。然而，该领域仍主要以早期阶段、单中心及以国家为单位开展的研究为主。尽管临床前研究已提供充分的机制性证据支持其治疗潜力，但临床试验在干细胞来源、剂量、结局指标及随访时间等方面存在显著异质性，严重限制了结果的可比性及荟萃分析的开展。值得注意的是，安全性问题，尤其是肿瘤发生等长期风险评估不足，近一半试验仅采用短期随访。

进一步分析干细胞来源发现，异体来源干细胞的应用显著增加。尽管自体干细胞具有免疫原性低及伦理争议少等优势，但近年来异体干细胞（尤其是UCMSC）在成本和商业化方面更具优势。这主要得益于其可实现大规模生物样本库储存，并避免供体差异问题。

尽管IUA和POF是最常见的研究对象，但不同研究之间在主要及次要结局指标的选择上存在显著差异（图4）。即使针对同一疾病，核心结局指标之间的重叠也极少。这种不一致性反映出当前缺乏标准化、具有临床意义的结局指标，阻碍了研究结果的直接比较及系统评价。因此，未来RCT需在结局指标方面进行标准化与统一，以促进疗效评估和临床转化。

2. 基础研究与临床转化之间的“鸿沟与桥梁”

2.1 存在的鸿沟

文献计量分析（聚类1）及临床试验数据共同揭示了一个关键问题：缺乏标准化的干细胞分离、保存及质量控制流程。关键词如“来源”“骨髓”“脐带血”等表明基础研究关注细胞异质性及生物学特性，但这些问题在临床中尚未得到充分研究。尽管RCT涉及多种干细胞类型，但保存方法、剂量及质量控制差异较大，影响疗效比较。例如，仅少数RCT报告具体剂量，范围从1×10⁶至1.5×10⁸不等。保存方式差异同样明显：部分研究采用新鲜细胞，而部分使用冷冻保存细胞，且参数记录不足。此外，尽管指南建议使用无异种培养体系以降低免疫风险，但临床试验中很少报告相关培养及质量控制细节。

聚类2中“分化”作为核心关键词提示另一个转化瓶颈：缺乏严格的效力检测（potency assays）。这些检测用于评估生物活性并与作用机制匹配，如体外分化能力及遗传稳定性评估。临床中对此重视不足延缓了疗法应用。此外，基础研究表明干细胞信号通路不仅参与再生，还可能涉及肿瘤发生。虽然风险较低，但存在如颗粒细胞肿瘤等潜在风险。然而，这些重要安全问题在临床研究中评估不足，多数RCT随访时间较短（49%），长期风险尚不明确。

此外，聚类6中“国际学会”反映出另一重要问题：缺乏国际合作与统一规范。大多数RCT为单国研究，样本量有限，影响结果推广性。尽管部分技术标准已出现，但各国监管差异较大。欧美采用较灵活监管路径，加速应用但可能削弱RCT质量；而中国和印度监管更严格。这种不统一性限制了全球证据的形成。

2.2 转化桥梁

尽管存在挑战，多领域进展正推动临床转化。分子机制研究已从描述性向机制驱动的治疗设计转变，尤其是Wnt/β-catenin、PI3K/Akt及免疫调节通路。在此基础上，组合治疗策略（如PRP、胶原支架）展现出临床潜力。例如RCT（ChiCTR2000029267）结合PRP等生长因子增强疗效，并降低细胞剂量需求，从而减轻安全性和生产负担。

此外，当前临床试验高度依赖坚实的临床前证据。例如POF研究表明MSC可恢复卵巢功能、促进卵泡生成并调节微环境，直接推动了多项临床试验开展。类似地，IUA和薄型子宫内膜的转化研究也基于大量再生、血管生成及生育恢复证据。这体现了从基础研究到临床应用的重要桥梁。

3. 未来研究方向

3.1 无细胞干细胞治疗

“外泌体”研究的兴起表明向无细胞策略转变。这类方法可减少伦理问题、免疫反应及肿瘤风险（Su 等，2024）。已有研究显示UCMSC外泌体可恢复卵巢功能（Li 等，2023a）。然而，目前仅有一项RCT开展相关研究，亟需临床验证。

3.2 生物材料联合治疗

“胶原支架”等生物材料可改善细胞递送和存活。初步临床试验已显示对妊娠率的潜在改善（Hou 等，2025），但仍需更大规模研究验证。

3.3 标准化预处理策略

“条件培养基”等研究强调通过预处理提升疗效（如低氧预处理）。但目前缺乏统一标准及监管明确性，限制了发展。

3.4 疾病研究拓展

当前研究过度集中于POF，而IUA、子宫内膜异位症等同样具有高转化潜力，应优先拓展研究范围。

4. 迈向协同转化未来：CORE框架

为推动干细胞治疗实现可靠、可扩展及公平应用，提出四维CORE框架：

• C（共识）
  ：建立标准化结局指标与细胞质量标准
• O（拓展）
  ：扩大研究疾病范围
• R（监管）
  ：推动国际监管统一
• E（证据）
  ：建立全球合作与数据共享机制

编者按

未来研究可聚焦于提升干细胞治疗在女性生殖疾病中的规范化与可转化性。首先，应建立统一的技术标准，包括细胞来源、制备流程、剂量范围及质量控制体系，以提高不同研究之间的可比性。其次，需要构建标准化且具有临床意义的核心结局指标体系，促进结果整合与循证评价。同时，应加强长期随访设计，系统评估安全性，尤其是潜在的肿瘤发生风险。此外，推动多中心及跨国协作研究，有助于扩大样本量并提升证据的外推性。在研究方向上，可进一步探索无细胞疗法（如外泌体）、生物材料联合策略以及细胞预处理等新兴路径，以优化治疗效果并提高临床可行性。

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