引言

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。根据GLOBOCAN 2020数据，2020年全球约有220万例新发肺癌病例（占11.4%），以及近180万例死亡（占18.0%）。男性患者数量明显多于女性。肺癌总体预后较差，患者5年生存率仅为18.6%。肺癌主要分为两大类型：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC约占80%–85%。

近年来，肿瘤及其他免疫相关疾病的免疫治疗取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用。这类药物通过阻断肿瘤细胞与T细胞之间受体-配体相互作用所介导的负调控通路，从而发挥抗肿瘤作用。针对PD-1/PD-L1通路的免疫治疗显著改善了晚期NSCLC的治疗效果。在当前治疗策略中，通过调节患者免疫系统以诱导抗肿瘤反应的新型药物，正逐渐替代传统的顺铂化疗。

程序性死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1等免疫抑制通路备受关注。PD-1是调控T细胞生长和活性的关键分子，在维持免疫耐受和监测肿瘤发生发展中发挥重要作用。PD-1通过与抗原呈递细胞及肿瘤细胞表面的PD-L1结合，传递负性信号。与此同时，抗原特异性T细胞受体（TCR）及共刺激分子CD28的信号可促进T细胞活化、增殖并抑制细胞因子产生，最终导致细胞凋亡。阻断PD-1/PD-L1相互作用可有效恢复“耗竭”T细胞的功能，促进抗原表达细胞的激活。然而，单克隆抗体治疗成本较高、肿瘤浸润不足以及免疫相关不良反应风险等问题，限制了其广泛应用。

自2015年以来，抗PD-1或抗PD-L1免疫治疗已成为IV期NSCLC一线或二线治疗的标准方案。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种药物用于NSCLC治疗，包括nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、cemiplimab及libtayo等。其中，nivolumab、pembrolizumab和cemiplimab靶向PD-1，而atezolizumab和durvalumab靶向PD-L1。本研究通过文献计量分析探讨肺癌PD-1/PD-L1免疫治疗领域的研究热点，旨在为新药研发和临床应用提供参考。

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3. 国家发文分析

利用CiteSpace和R语言Bibliometrix软件包绘制了研究国家分布图（见图1C）及全球合作网络图（见图1B）。共有59个国家和地区参与了相关研究。中国以512篇发文位居首位（中心性0.04），其次为美国（335篇，中心性0.63）。美国具有最高中心性，表明其在国际合作网络中联系最为广泛。相比之下，中国中心性较低，提示其国际合作仍有待加强。

发文量排名前十的国家依次为：中国、美国、日本、意大利、法国、英国、德国、韩国、西班牙和加拿大。合作网络中连线数量代表国家间合作程度，连线越多表示合作越紧密。在全球合作可视化图中，各国以蓝色表示，颜色越深代表发文量越高。

4. 机构发文分析

利用VOSviewer构建了研究机构合作网络图（见图2）。研究机构主要分布于中国、美国和法国，其中排名第一的机构为法国UDICE研究型大学联盟，共发表193篇文献。前十机构详见表1。

可视化图谱显示，机构合作主要形成六个聚类。其中红色聚类代表中国，以同济大学和中山大学为核心；蓝色和紫色聚类分别代表日本和美国；绿色区域代表欧洲研究机构，蓝色区域代表意大利机构。

结果表明，中国研究机构在发文数量上贡献突出，且国内机构之间合作较为紧密，但国际合作相对有限。在国际合作方面，中国与美国联系较为密切，与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心、哈佛医学院及斯隆-凯特琳癌症中心等机构开展合作。法国巴黎萨克雷大学在法国机构中处于核心地位。美国则与欧洲及中国均保持较强合作关系。相比之下，意大利和日本的合作网络较为分散，呈现出相对独立的发展特征。

5. 作者分析

利用VOSviewer绘制了作者合作网络可视化图（见图3）。全球共有509位作者参与了该领域研究。其中，中国同济大学的周彩存发文最多，共发表20篇文献，是该领域最具产出的作者之一。

周彩存的研究主要集中于EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）治疗及肿瘤微环境研究。值得注意的是，其发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）的一项重要研究表明，对于携带EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC患者，amivantamab联合化疗作为一线治疗较单纯化疗具有更好的疗效。

可视化图谱显示，该领域形成了6个相对独立的研究团队，主要分布于中国和美国。其中，中国共有5个研究团队，分别以胡毅、吴一龙、张力和张斌等为代表。周彩存团队的合作网络最为广泛，与其他团队之间联系紧密。

吴一龙和张力的研究主要集中于化疗与免疫治疗相关的临床试验，而胡毅和张斌团队则侧重于T细胞功能及免疫浸润微环境的研究。美国方面，由耶鲁大学的David Rimm领衔，其团队由相对独立的研究者组成。相比之下，中山大学肿瘤防治中心的研究团队合作更加紧密，呈现出较高的协同程度。

David Rimm的研究主要聚焦于免疫治疗相关肿瘤生物标志物及其生物信息学分析。

6. 发文数量与期刊影响力分析

共检索到的1252篇文献分布于389种期刊，其中主要期刊来源见图4A。在该研究领域中，发文量最多的期刊为 Journal for Immunotherapy of Cancer，共发表48篇文献；其次为 Frontiers in Oncology，共发表47篇文献。

发文量排名前10的期刊见表2，表中详细列出了各期刊的发文数量、影响因子（IF）、JCR分区、h指数、g指数、m指数、总被引次数（TCs）以及期刊起始出版年份（PY-start）等指标。

7. 共被引文献分析

利用R语言Bibliometrix软件包绘制了共被引文献可视化图谱（见图4B），其中节点代表被引文献，连线表示文献之间的共被引关系。此外，对共被引文献进行了关键词聚类分析（见图5）。

该领域中被引频次最高的文献为Borghaei H发表于2015年《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）的研究“Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer”。该研究表明，对于在含铂治疗期间或之后进展的晚期非鳞状NSCLC患者，nivolumab较多西他赛显著提高了总体生存率[14]。

通过CiteSpace对共被引文献的关键词进行聚类分析，共识别出11个主要聚类，涵盖PD-L1、非小细胞肺癌、化疗、真实世界数据、预测因素、超进展性疾病、治疗监测、免疫肿瘤检查点、生物遗传学以及分子影像等研究方向。

8. 关键词分析

本研究利用VOSviewer和CiteSpace对关键词进行分析，并绘制了可视化图谱（见图6A）。识别出的前20个高频关键词包括：nivolumab、docetaxel、pembrolizumab、open-label、细胞肺癌、化疗、免疫治疗、非小细胞肺癌、多中心、PD-L1表达、治疗、生存、阻断、atezolizumab、T细胞、死亡配体1、安全性、ibritumomab、激活及黑色素瘤等。

图6B展示了关键词的频率分布，其中nivolumab出现频次最高，共342次（占8%）。通过构建“作者–被引文献–关键词”桑基图（见图6C），进一步区分了不同研究团队的研究重点。其中，周彩存团队主要关注肿瘤微环境与免疫治疗的相互作用，而张力团队则侧重于pembrolizumab在肿瘤免疫治疗中的作用。

关键词聚类分析共识别出16个主题聚类，涵盖化疗、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤微环境、肿瘤免疫治疗、非小细胞肺癌、抑癌基因、转移性黑色素瘤、树突状细胞、调节性T细胞、PD-1/PD-L1抑制剂、肺癌、免疫检查点抑制剂、KRAS突变、免疫逃逸、神经内分泌癌及免疫检查点等研究方向。

9. 研究趋势分析

本研究利用CiteSpace进行关键词聚类分析，并通过“时间线视图”生成时间演化图（见图7）。从时间分布来看，该领域研究始于2010年。

在2010–2015年期间，研究热点主要集中于肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞耗竭、慢性病毒感染、细胞凋亡、B7H1表达、安全性、信号通路、B7家族、Ⅰ期临床试验、化疗、T细胞以及nivolumab等。

2015–2020年间，研究重点逐渐转向Ⅱ期临床试验、转移、多中心研究、开放标签研究、耐药、免疫逃逸、docetaxel、放疗、atezolizumab、生物标志物、随机对照试验、EGFR突变、炎症及细胞因子诱导杀伤（CIK）细胞等方向。在2020–2023年阶段，研究热点进一步演变为Ⅲ期临床试验、淋巴细胞比例、药物治疗、肿瘤抑制、三级淋巴结构、联合治疗、毒性反应、B细胞、液体活检、免疫检查点抑制剂（ICI）、无恶化生存期、KRAS突变、树突状细胞以及p53基因等。

三. 讨论（简化）