夜雨聆风从 Alanine Scanning 到 AI Scanning——19种氨基酸生命给环肽药物研发带来的真正启示
当《Science》发表Toward Life with a 19-Amino Acid Alphabet时，大多数讨论都集中在一个问题上：生命是否真的可以只依赖19种天然氨基酸？
这是一个令人兴奋的科学问题。
但对于从事环肽和宏环药物研发的人来说，我认为这篇论文真正值得关注的，并不是”19”这个数字，而是它背后的设计思想。
事实上，药物研发早已开始尝试突破天然氨基酸的限制，而AI正在让这一过程发生质的变化。
Alanine Scanning：环肽研发最经典的优化工具
几乎每一个环肽研发项目都会经历Alanine scanning。
研究人员将每一个氨基酸依次替换成Alanine，观察结合活性是否下降。
如果活性没有明显变化，说明这个残基并不是结合所必需的；如果活性大幅下降，则意味着它是关键结合位点。
几十年来，Alanine scanning一直是Structure–Activity Relationship（SAR）研究最经典的方法之一。
它本质上回答的是一个问题：
这个氨基酸真的不可替代吗？
Science论文只是把这个问题扩大了一百万倍
《Toward Life with a 19-Amino Acid Alphabet》实际上问的是同一个问题。
不同的是，它研究的不再是一个环肽，而是整个生命系统。
作者利用AI重新设计大量蛋白质，寻找哪些天然氨基酸能够被其他氨基酸替代，同时仍然维持生命活动。
换句话说，它回答的是：
一种天然氨基酸是否真的对生命不可或缺？
从药物化学角度来看，这其实是Alanine scanning思想在生命尺度上的延伸。
Alanine扫描最大的局限
尽管Alanine scanning非常成功，但它也有明显局限。
它只能回答：
Ala能不能替换？
然而真正的药物优化需要回答的是：
Val可以吗？
Leu可以吗？
Norleucine呢？
N-甲基化之后呢？
换成D-氨基酸会怎样？
如果完全去掉一个酰胺键呢？
如果换成一个非天然结构模块呢？
传统实验意味着，每一种可能都需要重新合成、重新测试。
面对不断扩大的化学空间，这种方式已经越来越难以满足现代宏环药物研发的需求。
AI正在把Alanine Scanning升级为AI Scanning
真正值得期待的，不是AI替代实验，而是AI重新定义实验。
未来，一个AI平台可以针对每一个位点，同时评估：
* 全部20种天然氨基酸；
* 数百种非天然氨基酸；
* D-氨基酸；
* N-甲基氨基酸；
* β、γ-氨基酸；
* Peptoid单元；
* 非肽连接体；
* 新型低酰胺结构模块。
与此同时，它还能预测这些替换对多个关键性质的综合影响，包括：
* 靶点结合亲和力；
* 三维构象稳定性；
* EPSA；
* Chameleonicity；
* 膜通透性；
* 代谢稳定性；
* 可合成性。
这已经不再是传统意义上的SAR，而是真正的多目标优化。
Low-Amide Macrocycle将是最大的受益者之一
近年来，越来越多成功的口服宏环药物显示出一个共同趋势：
不断减少不必要的酰胺键。
减少酰胺键可以改善膜通透性、降低极性，并提高口服吸收潜力。
然而，每减少一个酰胺键，整个宏环的构象都会发生改变。
传统SAR往往需要经历数十轮试错。
AI则有望在设计阶段就预测：
哪些酰胺可以删除？
哪些氨基酸可以替换？
哪些位置适合引入新的连接方式？
这种能力，对于下一代Low-Amide Macrocycle平台可能具有决定性的意义。
真正的未来，不是19种，而是无限种
在我看来，这篇Science论文真正传递的信息，并不是生命可以减少一种天然氨基酸。
真正值得关注的是：
天然20种氨基酸，不再是药物设计的边界。
未来，宏环药物设计所使用的”字母表”将不断扩展。
它不仅包括天然氨基酸，还包括越来越丰富的非天然构件。
AI将成为连接这些构件的”语言模型”。
正如大型语言模型能够利用有限的字母创造无限的文章一样，未来的AI药物设计平台也将利用不断扩展的分子字母表，创造出自然界从未出现过、却具有最佳药物性质的新型宏环分子。
结语
过去三十年，Alanine scanning帮助药物化学家不断优化一个个环肽分子。
未来十年，AI Scanning或许将帮助我们探索整个宏环化学空间。
这不仅意味着研发效率的提升，更意味着一种研发范式的改变。
对于下一代口服环肽而言，未来真正的竞争，不再是谁拥有更多天然氨基酸，而是谁能够借助AI，在一个由数百甚至数千种天然与非天然构件组成的化学空间中，更快、更准确地找到最优答案。
也许，这才是《Toward Life with a 19-Amino Acid Alphabet》留给宏环药物研发最重要的启示。
doi: 10.1126/science.aeb5171.
