2026年6月25日，美国FDA向法国CDMO企业Excelvision - Fareva发出警告信，编号320-26-98。这家位于法国阿尔代什省阿诺奈的无菌药品生产企业，因在无菌滴眼剂生产中暴露出系统性质量控制缺陷，被FDA认定违反《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）多项条款。4月27日，FDA已将该企业的产品列入进口警报66-40号。企业随后自愿召回所有在美国市场分销的滴眼剂产品。一、企业背景与检查概况
Excelvision是一家位于法国的合同生产组织（CDMO），为多个品牌方生产无菌滴眼剂产品。FDA于2026年1月12日至22日对该企业位于Annonay的工厂进行了现场检查。检查发现，该企业在无菌生产的质量管理体系、设施维护、清洁消毒和客户投诉调查等多个关键环节存在严重缺陷。警告信明确指出，这是该企业的重复违规行为——2025年已收到类似警告信（WL 320-25-70），"重复违规表明企业的纠正措施既无效也不持久"。二、核心问题：无菌滴眼剂的污染危机
警告信披露的问题核心在于：该企业生产的无菌滴眼剂产品存在严重的微生物污染风险。（一）大量污染投诉与召回
自2024年11月FDA上次检查以来，企业收到大量关于产品污染的投诉。投诉中描述的可见污染物包括：FDA检查确认，多个投诉样本的无菌检查不合格。过去3年内，该企业已发生9起非无菌事件。其中一批次产品（批号被FDA隐去）的无菌检查中检出*Alternaria alternata*（链格孢菌），而环境监测和人员监测数据在灌装前后均检出相同菌株，包括该批次产品灌装所在房间。但企业的投诉调查报告未包含这一关键信息。2026年4月7日，FDA通过电话会议建议企业考虑从美国市场撤回所有相关批次产品。随后企业自愿召回了所有在美国市场分销的滴眼剂产品，理由是"缺乏无菌保证"。（二）为何滴眼剂污染风险特别高
- 不可逆损伤包括视力丧失，严重情况下可能发展为全身性感染
- 部分滴眼剂配方成分可作为污染微生物的营养源，促进其生长
这意味着，即使产品在出厂时无菌，一旦在使用过程中被污染，消费者面临的风险远高于其他剂型。三、四大违规项解析
（一）违规项一：客户投诉调查不充分（21 CFR 211.192）
法规要求：企业必须彻底调查任何无法解释的差异或批次不合格，无论该批次是否已经分销。- 未评估生产过程中的潜在污染源，包括环境和人员监测数据
FDA特别指出，企业将大多数污染投诉的根因归咎于"消费者使用不当"，但"未提供证据支持这一调查结论"，也"未解释如果产品在放行时是无菌的，微生物是如何污染这些药品的"。- 对所有偏差、差异、投诉、OOS结果和失败进行全面的独立评估
- 对所有可能存在微生物污染或OOS微生物学结果的批次进行独立回顾性审查
- 提供每个配方在发生使用中污染时的微生物危害和患者风险评估
- 对容器密封系统进行全面独立评估，包括产品设计、 incoming检验、生产稳定性、使用后功能等
（二）违规项二：未建立防止微生物污染的书面程序（21 CFR 211.113(b)）
法规要求：企业必须建立并遵循适当的书面程序，以防止声称无菌的药品受到微生物污染，包括验证所有无菌和灭菌工艺。- 人员在安装组件时用手套阻挡了流向关键区域的单向气流
- 操作员在清场后将头部和躯干伸入ISO 5灌装区，且在操作前未进行消毒
FDA指出："无菌生产工艺的设计和执行应防止对无菌产品的污染危害。洁净室和无菌生产线的缺陷或无菌操作的不当执行，都可能促进污染物进入关键加工区域。"- 提供补救计划，确保在整个生产生命周期中持续的管理监督
- 对所有无菌工艺、设备和设施的污染危害进行全面独立风险评估
（三）违规项三：设施和设备维护不达标（21 CFR 211.42(c)(10)）
法规要求：无菌加工区域的地板、墙壁和天花板必须由光滑、坚硬、易于清洁的表面构成，并建立适当的设备维护系统。- 洁净室墙面、天花板使用的材料"不防水"且"无法消毒"
- 这些材料用于灌装室、配液室、设备清洗室、称量区和走廊等关键区域
- 2024年1月至2026年1月期间，洁净区域多次发生水浸事件
- 2024年1月至2025年3月的常规生产数据中多次检出霉菌
- 检查发现地板、天花板和墙壁存在裂缝和缝隙，暴露出底层材料
FDA明确指出："无菌加工设施洁净室中的任何水泄漏，都对环境控制和产品无菌性构成不可接受的风险。"
企业的回应被认为不充分：FDA认为企业未承诺在实施所有全面的设施和设备补救措施之前，停止生产所有无菌滴眼剂产品。（四）违规项四：清洁消毒程序不充分（21 CFR 211.42(c)(10)(v)）
法规要求：企业必须建立适当的清洁和消毒房间及设备的系统，以产生无菌条件。关键设备组件（如碗、管路）在批间未灭菌，仅使用杀孢子剂进行消毒。企业承认，由于机器设计限制，部分零件无法进行灭菌处理。FDA的立场非常明确："使用杀孢子剂、增加取样和设备擦拭，不能替代对产品接触设备的灭菌。"这意味着，对于与无菌产品、容器和密封件接触的所有设备，企业必须确保其经过灭菌处理，而不能仅依赖消毒措施。四、监管后果与企业应对
（一）进口警报66-40号
4月27日，FDA将Excelvision - Fareva的产品列入进口警报66-40号。这意味着该企业所有进口到美国的药品，如被认定存在掺假或标签不当嫌疑，将被扣留或拒绝入境。（二）产品召回
企业在4月自愿召回了所有在美国市场分销的滴眼剂产品。召回公告已发布在FDA网站上。（三）停产承诺
- 暂停其他灌装线上的滴眼剂产品对美国市场的生产，直至用新生产线替换
FDA要求，如果企业计划恢复任何无菌滴眼剂产品的生产，必须在恢复前通知FDA，并提供所有CAPA完成情况的总结。（四）聘请合格顾问
FDA建议企业聘请符合21 CFR 211.34要求的合格顾问，对整体运营进行评估，协助企业满足cGMP要求。顾问应对整个运营进行全面的六系统审计，并在企业追求与FDA的合规状态之前，评估CAPA的完成情况和有效性。五、本案的观察点
1. CDMO模式的监管挑战
Excelvision作为CDMO，为多个品牌方生产产品。当CDMO出现系统性质量问题时，影响范围不仅限于单一产品或品牌，而是波及所有委托方。FDA警告信中提到的"所有无菌滴眼剂产品"，实际上涵盖了多个不同品牌的产品。这种模式下的监管逻辑是：FDA对生产设施进行监管，而非仅对产品进行监管。生产设施的合规状态，直接决定其生产的所有产品的市场准入资格。2. 重复违规的监管升级
2025年，该企业已收到类似警告信（WL 320-25-70）。FDA在本次警告信中明确指出："重复违规表明企业的纠正措施既无效也不持久。值得注意的是，未能纠正这些问题导致了不可接受的药品被分销到美国市场。"重复违规在FDA的执法实践中通常意味着更严厉的监管措施。企业需要在更短时间内证明其纠正措施的有效性，否则可能面临进一步执法行动。3. 无菌产品污染风险的特殊监管逻辑
FDA在警告信中用大量篇幅解释滴眼剂污染的特殊风险：产品用于眼部、微生物可能直接造成伤害、配方成分可能促进微生物生长。这种解释不仅是技术说明，更是监管逻辑的体现——对于高风险无菌产品，FDA对污染零容忍。企业将污染归咎于"消费者使用不当"的抗辩，在FDA看来是"未提供证据支持"的。这反映了一个重要的监管原则：对于无菌产品，企业必须证明产品在放行时和使用期间均保持无菌状态，而不能将责任推给使用环节。4. 设施维护与水浸事件
警告信中披露的一个细节值得关注：2024年1月至2026年1月期间，洁净区域多次发生水浸事件，且常规监测中多次检出霉菌。水浸+霉菌的组合，在无菌生产环境中是极其危险的信号。FDA明确指出："无菌加工设施洁净室中的任何水泄漏，都对环境控制和产品无菌性构成不可接受的风险。"这意味着，水浸事件本身即可构成重大违规，无论是否直接导致产品污染。六、结语
Excelvision - Fareva案是一个典型的CDMO系统性质量失控案例。从设施维护（不防水墙面、多次水浸）、设备维护（腐蚀、剥落涂料）、无菌操作（阻挡气流、未消毒）到质量管理体系（投诉调查不充分、CAPA无效），问题贯穿整个生产链条。更值得关注的是，这是该企业的重复违规。2025年的警告信未能促使企业建立有效的纠正措施，反而导致了更严重的后果——产品污染、消费者风险、产品召回、进口警报。在全球药品供应链中，CDMO扮演着越来越重要的角色。但CDMO模式也意味着，生产设施的质量管理水平，直接决定了其服务的所有品牌方的市场命运。当生产设施出现系统性问题时，受影响的不只是单一产品，而是整个委托生产网络。这一案例再次表明，FDA对无菌产品质量问题的监管态度是明确的、严格的、不留余地的。对于任何生产无菌药品的企业而言， facilities、equipment、operations、quality system的全面合规，不是可选项，而是市场准入的基本前提。锐安合规咨询，专注药品合规咨询服务。
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