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Opinion

Research

AI systems devise hypotheses and ways to test them人工智能系统设计假设及验证方法AI 智能体协作生成生物医学假设并分析数据，朝着AI参与每一步的实验室发现循环迈进。

两篇发表于 Nature 的论文（Gottweis 等、Ghareeb 等）展示了多智能体 AI 系统如何协作完成生物医学发现：从文献挖掘、假设生成到实验验证设计，AI 正介入科研链条的每一个环节。

Co-Scientist：假设的生成与优化

Gottweis 团队（Google）开发的 Co-Scientist 协调多个专业 AI 智能体，通过辩论、锦标赛式两两比较、排名和迭代优化来筛选最佳假设。

• AML 药物重定位：在被要求寻找急性髓系白血病（AML）的 repurposing 候选药物后，Co-Scientist 提名了 KIRA6（一种 IRE1α 应激反应酶抑制剂），此前从未在 AML 中测试。细胞实验证实，KIRA6 选择性杀伤白血病细胞，所需浓度比杀伤正常细胞低 18 倍。另一候选药 binimetinib 同样在低浓度下表现强效。

• 抗生素耐药性：在仅提供最少背景信息的情况下，Co-Scientist 提出移动 DNA 序列通过"劫持"噬菌体尾部注入 DNA 的机制，在细菌物种间传播耐药基因。该假设与当时尚未发表的一项实验研究不谋而合。

Robin：从文献到数据分析的闭环

Ghareeb 团队的 Robin 将多智能体 AI 扩展至数据分析阶段，由三个智能体协作：

• Crow：浅层文献扫描

• Falcon：深层文献挖掘

• Finch：实验数据分析

干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD）案例：Robin 识别出视网膜色素上皮细胞吞噬作用（清除细胞碎片）受损是合理治疗靶点，通过大语言模型（LLM）评判的锦标赛机制对 30 个候选药物排名。细胞实验中，Y-27632（ROCK 抑制剂）促进吞噬作用的效果最佳。Finch 分析后续 RNA 测序数据，发现 Y-27632 处理组中 ABCA1 基因表达升高 3 倍（该基因与脂质外排及黄斑变性遗传易感性相关）。第二轮筛选提名了另一种 ROCK 抑制剂 ripasudil（已在日本获批用于青光眼），在捐献的人视网膜色素上皮细胞中效果优于 Y-27632。

技术架构与局限

两者均基于 LLM 推理（Co-Scientist 使用 Gemini，Robin 使用 OpenAI o4-mini 和 Anthropic Claude）。通过编排智能体间的交互，系统可分配角色：生成假设、批判、排名、分析数据，并调用外部工具（检索文献、执行代码）。关键区别：Robin 开源，Co-Scientist 暂未开源。

当前局限：验证的假设本质上是对文献已有事实的重新组合（KIRA6 是已知 IRE1α 抑制剂，ROCK 抑制剂已在临床使用）。AI 能否独立于现有文献产生全新生物学发现，仍是开放问题。

未来三个方向

1. 实验自动化：将假设引擎与自驱动实验室（机器人平台）结合，实现生物医学领域的闭环验证，同时并行测试多假设。

2. 数据优先：真正的新假设需要新数据。未来 AI 科学家应充分利用海量公开数据集（基因筛选、大规模人类遗传数据、单细胞图谱）及实验室专有数据，包括目前未发表的阴性结果。

3. 构建生物学内部模型：人类科学家通过故事、示意图或图表建立内部模型来提出稳健假设。AI 智能体有望构建更优的定性或定量模型（如微分方程、基于智能体的模型、细胞状态基础模型）。

人类科学家的角色

在可预见的未来，人类仍负责提出关键问题、设定约束、评估生物学合理性、运行实验、判断新颖性/影响力/临床相关性，以及行使 AI 缺乏的战略与伦理判断。AI 尚未具备科学发现的核心要素：对意外数据的开放性——那种需要大量直觉甚至勇气、彻底改变问题的能力，仍属于人类研究者。

图 1 | AI 智能体进入生物医学发现循环

Gottweis 等人¹ 和 Ghareeb 等人² 介绍了 Co-Scientist 和 Robin 两个 AI 系统，其中多个智能体协作检索文献、生成生物医学假设并设计验证方法。图示展示了每个系统如何融入实验室发现循环。Co-Scientist 提出小分子 KIRA6 可通过选择性杀伤癌细胞而重用于治疗急性髓系白血病（AML）。Robin 使用三个智能体（Crow、Falcon 和 Finch），提出 ROCK 抑制剂 可通过增强细胞吞噬作用来治疗干性年龄相关性黄斑变性（dry AMD），并分析了由此产生的数据。目前其余步骤仍由人类研究者完成，但未来可由 AI 智能体和机器人平台执行。

Articles

An X-linked long non-coding RNA, PTCHD1-AS, and the core features of autism

X 连锁长链非编码 RNA PTCHD1-AS 与自闭症核心特征

目前约有 100 种基因或拷贝数变异用于自闭症谱系障碍（ASD）的基因检测。已明确的基因均为蛋白质编码基因，且相关表型通常超出自闭症中的社会行为特征，还包括认知/医学复杂性及注意缺陷多动障碍（ADHD）。我们分析了自闭症谱系障碍病例（9,349 例）和对照（8,332 例）的全基因组测序数据，鉴定出 27 名携带 X 染色体微缺失的男性自闭症患者，这些缺失表明长链非编码 RNA PTCHD1-AS 是一个自闭症易感基因（比值比 = 2.56，P = 0.01）。

通过破坏/删除进化保守的外显子 3 构建的两种 Ptchd1-as 基因敲除小鼠模型，在雄性小鼠中表现出自闭症样特征，包括重复行为增加、社交行为和沟通受损，但无认知共病或注意缺陷多动障碍样行为。敲除小鼠的海马依赖性突触功能、复杂学习和运动活动未受影响。

天然存在的核富集小鼠 Ptchd1-as 从出生后第 7 天起在背侧纹状体中持续表达，该区域主要为 GABA 能脑区，与自闭症相关。多组学分析揭示了纹状体少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的转录组改变，影响髓鞘形成和突触可塑性。破坏 Ptchd1-as 导致经典蛋白激酶 C（cPKC）亚型减少，SRC 和 GSK-3α/β 磷酸化改变，并增强纹状体突触可塑性（长时程增强和长时程抑制）。综上所述，这些发现表明，通过 PTCHD1-AS 介导的纹状体分子和环路水平失调参与了自闭症谱系障碍的病因学。

Lineage and organ signals sequentially build organ intrinsic nervous systems

谱系和器官信号依次构建器官固有神经系统

对器官固有神经系统的系统级分析揭示，这些网络最初由谱系依赖性程序配置，其结构和分子特性则通过器官内特异性局部信号得以精修。

器官固有神经系统是身体-大脑轴的关键组成部分，负责协调内脏器官功能与全身生理调控。尽管其重要性不言而喻，但这些独特的神经结构如何起源于共同的神经嵴细胞，此前一直不清楚。在此，我们呈现了一项对器官固有神经系统发育进行系统级、跨器官分析的研究，整合了谱系示踪、三维成像、单细胞转录组学以及针对心脏、胰腺、肠道和肺部的遗传扰动实验。

我们发现，神经嵴细胞迁移轨迹的差异预先决定了器官固有神经系统的空间结构，为器官特异性模式形成奠定了基础。相比之下，分子特性的产生则主要响应局部环境的信号，表明外部信号具有重要的指导作用。通过体外共培养实验，我们证明器官来源的信号能够将固有神经元重编程为器官特异性的转录谱，并指导神经元分化，其中细胞外基质（ECM）接触是核心介导因素。

在体内，细胞外基质-整合素信号支持心脏固有神经元的神经发生，而细胞外基质的交联则稳定其定型化的神经节组织。综上所述，这些发现揭示了器官固有神经系统多样性的产生遵循双重逻辑：谱系程序预先设定空间框架，而器官特异性信号则指导最终的分子特性和结构精确性。这项工作建立了一个关于器官如何主动构建其自身神经系统的概念性范式，阐明了身体-大脑整合的基本原理。

Specific expansion of motor cortical projections in a singing mouse

鸣叫小鼠中运动皮层投射的特异性扩展

对两种发声模式差异显著且亲缘关系密切的啮齿类动物进行高通量条形码神经解剖学分析，揭示了脑中长程投射模式上的差异，这些差异可能支撑了发声复杂性的不同。

阐明神经环路架构的改变如何驱动行为创新，仍是神经科学和进化生物学领域的一个关键挑战。在哺乳动物中，新皮层被认为在促进快速行为创新方面发挥着重要作用。尽管已有研究提出长程连接的改变可能是此类创新的基础，但这些假设在很大程度上仍未得到定量检验，部分原因在于缺乏跨物种单神经元分辨率的高通量神经元投射数据。

在此，我们研究了阿尔斯顿氏鸣叫小鼠，该小鼠表现出实验室小鼠所没有的显著发声行为，以定量确定运动皮层投射在整个大脑中的物种特异性变化。我们利用批量示踪、连续双光子断层扫描以及超过 76,000 个条形码神经元的高通量 DNA 测序，发现口面部运动皮层向听觉皮层区域和中脑导水管周围灰质（这些区域与发声行为相关）的投射发生了特异性的显著扩展。

此外，对单个口面部运动皮层神经元投射模式的分析揭示，在鸣叫小鼠中，向听觉皮层区域的独占性投射优先扩展。我们的结果表明，祖先运动皮层投射的选择性扩展可能在短时间尺度上导致行为分化。此外，该结果有助于推动对皮层对发声增强控制的机制研究——这是人类语言的一个关键预适应。这种比较近期分化且行为差异显著的物种的方法，可轻易推广至其他模型支系，以发现神经环路进化的定量规律。

Sustaining microglial reparative function enhances stroke recovery

维持小胶质细胞修复功能可增强卒中后恢复

修复性小胶质细胞在卒中后仍存留于脑中，但通过 ZFP384 介导的机制而功能失调；然而，这一过程可通过使用治疗性反义寡核苷酸靶向 Zfp384 来缓解。

脑损伤后的神经症状可能成为终身不良后遗症，因为大部分自发恢复反应在损伤后数月内即告消失。小胶质细胞在此过程中具有重要作用；然而，大脑中自发功能恢复减弱的细胞和分子机制仍不清楚。

在此，通过细胞命运分析，我们显示修复性小胶质细胞在卒中后仍存留于脑中，即使在其有益功能丧失之后。在这些细胞中，ZFP384 被鉴定为一个关键的转录调控因子，它减弱了与恢复期相关基因的表达，使其转变为失去修复功能的功能失调性小胶质细胞。机制上，ZFP384 减弱了小胶质细胞中诱导这些基因表达所必需的 YY1 介导的染色质相互作用。

使用靶向 Zfp384 的反义寡核苷酸，可以维持小胶质细胞广泛的神经修复效应，并增强卒中后恢复，即使在缺血性卒中的慢性阶段亦然。因此，阻止修复性免疫丧失——即免疫细胞的有益修复功能——的治疗策略可以延长大脑的功能恢复期。

Human haematopoietic stem cells remember inflammatory stress

人类造血干细胞对炎症应激具有记忆

利用异种移植炎症-恢复模型和单细胞多组学技术，研究鉴定出了炎症应激后的一种造血干细胞群体。

炎症会激活血细胞，促进衰老和恶性肿瘤的发生。造血干细胞在一生中经历无数次感染而存活，以维持终生成血，但人类造血干细胞如何响应和适应炎症应激，目前很大程度上仍属未知。

为实证研究这种适应机制，我们建立了异种移植炎症-恢复模型，并对移植后的人类造血干细胞进行了单细胞多组学分析。我们鉴定出两个在转录和表观遗传上截然不同的造血干细胞亚群，其中一个亚群称为造血干细胞炎症记忆（HSC-iM），保留了先前炎症处理的分子记忆。该亚群表现为静止状态和造血输出受限。

在分子层面，HSC-iM 程序在来自多种疾病状态（包括 COVID-19 康复期、镰状细胞病、衰老和克隆性造血）的成人和儿童样本的造血干细胞中均富集，既验证了我们异种移植模型的有效性，也确立了该亚群的生理相关性。HSC-iM 中的克隆性造血突变通过促进造血干细胞激活和分化，减弱了炎症应激的影响。

此外，在异种移植和生理条件下均证实，促炎性 HSC-iM 转录程序可传递给分化的免疫后代。最后，在人群队列分析中，循环血细胞中 HSC-iM 程序的富集与全因死亡风险评分升高相关，凸显了这一新发现的造血干细胞亚群在表征终身异质性健康结局方面的临床相关性。

A pathogen lncRNA secreted into rice sequesters a host miRNA for virulence

分泌到水稻中的病原体长链非编码 RNA 通过隔离宿主 miRNA 实现毒力

来自稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）的真菌长链非编码 RNA 易位至水稻细胞中，隔离了一种正常情况下抑制负向免疫调控因子 PKR1 的宿主 microRNA，从而促进感染，并揭示了一种广泛的基于 RNA 的病原体-宿主互作机制。

植物和动物通过模式识别受体和 Nod 样受体蛋白来应对病原体。病原体通常利用蛋白质效应子抑制宿主免疫以实现成功侵染。然而，关于非蛋白质效应子类别的存在，相关研究仍相对不足。

在此，我们报道了一种RNA-RNA 识别机制介导的病原体-宿主互作，由一种调控 RNA 编码 DNA 序列分别生成两种互补的调控 RNA。具体而言，来自稻瘟病菌该 DNA 区域转录的长链非编码 RNA 易位至宿主水稻细胞中，并隔离来源于宿主另一 DNA 区域的互补 microRNA，从而破坏宿主免疫。

相应地，这种水稻来源的 microRNA 通过抑制 PKR1（编码宿主免疫负调控因子）的表达来促进抗病性。真菌长链非编码 RNA 对宿主 microRNA 的隔离解除了对 PKR1 表达的抑制，从而促进真菌侵染。我们发现，这种调控 RNA 编码 DNA 序列可能广泛存在于多种生命物种中，介导病原体与其植物宿主之间的相互作用。

总而言之，我们的研究结果为利用来源于这一重要 DNA 区域的 microRNA 进行有效病害防控提供了途径。

 A Streptomyces megacluster encodes synergistic biotin-targeting antibiotics

链霉菌巨基因簇编码协同靶向生物素的抗生素

在链霉菌属中，一个保守的生物合成基因巨簇产生一系列不同的抗菌化合物，这些化合物共同靶向细菌生物素生物合成途径，形成了一种自然进化的联合治疗策略。

天然产物仍是抗生素的主要来源，但传统的发现研究将生物合成基因簇视为单个生物活性分子的来源。越来越多的证据表明，微生物实际上可以编码协同的多代谢物系统，然而此类系统的遗传架构和生物学逻辑仍知之甚少。

在此，我们显示链霉菌属编码一个高度保守的生物合成巨基因簇，该基因簇产生四个结构迥异的天然产物家族——stravidins、acidomycin、dapamycins 和 α-Me-KAPA，以及生物素结合蛋白链霉亲和素（streptavidin）。这些组分通过互补机制共同靶向细菌生物素代谢，包括酶抑制、前药激活、辅因子模拟和生物素螯合。

所编码的代谢物协同产生，并在革兰氏阴性菌和分枝杆菌中表现出协同作用，其中 stravidin S2 与 α-Me-KAPA 在多药耐药大肠杆菌感染小鼠模型中联合使用显示出增强的疗效。该巨基因簇揭示了一个基因编码的化学武器库，其功能相当于一种自然进化的联合疗法，靶向一条保守的代谢通路。

更广泛地说，我们的发现表明，高阶生物合成架构可能代表了抗生素机制中被忽视的资源库，并支持从发现单一分离天然产物转向重建天然协同系统的范式转变。

Accelerating scientific discovery with Co-Scientist

利用 Co-Scientist 加速科学发现

Co-Scientist 是一个用于结构化科学思维的人工智能系统，能够生成可供实验验证的研究假设。

科学发现由观察、假设生成、实验和数据分析的迭代过程驱动。尽管近期人工智能（AI）在生物学领域的应用取得了进展，但尚无系统能自动化所有这些阶段。在此，我们介绍 Robin——一种能够完全自动化实验生物学中假设生成和数据分析的多智能体系统。通过整合文献检索智能体与数据分析智能体，Robin 可以生成假设、提出实验、解读实验结果并生成更新后的假设，实现半自主的科学发现方法。

通过应用该系统，我们成功识别出干性年龄相关性黄斑变性（发达国家致盲的主要原因）的有前景的治疗候选药物。Robin 提出增强视网膜色素上皮细胞吞噬作用作为治疗策略，并鉴定和体外验证了 ripasudil 和 KL001 的疗效。Ripasudil 是一种临床使用的 Rho 激酶抑制剂，据我们所知，此前从未被提议用于治疗干性年龄相关性黄斑变性。

为阐明 ripasudil 诱导吞噬作用上调的机制，Robin 随后提出并分析了一项后续 RNA 测序实验，该实验揭示了 ABCA1 的上调——ABCA1 编码一种脂质外排泵，代表了一个可能的新靶点。

本报告正文中的所有假设、实验方向、数据分析和数据图均由 Robin 生成。 作为首批在迭代式"实验室在环"框架内自主发现并验证新型治疗候选药物的 AI 系统之一，Robin 确立了 **AI 驱动科学发现

A multi-agent system for automating scientific discovery

用于自动化科学发现的多智能体系统

一个名为 Robin 的多智能体系统能够完全自动化地完成实验生物学的假设生成和数据分析。

思考已完成科学发现由科学家提出复杂问题的假设，并经过严格的实验验证来推动。为增强这一过程，我们推出了 Co-Scientist——一个基于 Gemini 构建的多智能体人工智能（AI）系统，用于结构化科学思维和假设生成。Co-Scientist 旨在帮助科学家发现新的原创知识。基于研究目标和已有科学证据，它提出可供实验验证的、具有可证明新颖性的研究假设。

系统的设计包含多个智能体，通过扩展测试时计算持续生成、批判和优化假设。关键贡献包括：（1）多智能体架构，配备异步任务执行框架，可灵活扩展计算；（2）锦标赛进化过程，用于自我改进的假设生成。自动化评估显示，测试时计算扩展持续带来收益，随时间推移不断提升假设质量。

尽管这是一个通用系统，我们将验证聚焦于三个生物医学应用场景：药物重定位、新靶点发现以及解释抗菌药物耐药机制。具体而言，Co-Scientist 帮助识别了急性髓系白血病的新药重定位候选药物和协同联合疗法，并通过体外实验得到验证。这些真实世界验证展示了 Co-Scientist 加速科学发现的潜力，并开启了AI 赋能科学家

Ubiquitination of glycogen and metabolites in cells and tissues

细胞和组织中糖原及代谢物的泛素化

将泛素剪切酶与基于分选酶的标记技术及质谱法相结合，揭示了一系列广泛的非肽类分子在体内被泛素化，并指出了泛素化在生理性糖原分解中的潜在作用。

泛素信号传导涵盖广泛的蛋白质修饰，但其范围可能仍被低估，因为存在非蛋白质底物（如糖类、脂质和核苷酸）的泛素化。泛素化非蛋白质底物的广度、丰度及其细胞作用目前尚不清楚，因为现有的泛素组学和蛋白质组学技术无法检测非蛋白质修饰。

在此，我们报道了一种基于质谱的技术——非蛋白质泛素剪切法（NoPro-clipping），该方法将泛素剪切酶与分选酶标记相结合。靶向和非靶向工作流程揭示了哺乳动物细胞以及小鼠和人类组织中广泛存在的泛素化底物。

我们在小鼠含糖原组织中发现了泛素化糖原，其中肝脏和骨骼肌中丰度最高。泛素化可将糖原递送至溶酶体并导致糖原水平降低。糖原泛素化在糖原贮积病中受到调节，并由 Met1-多聚泛素化机制调控。值得注意的是，禁食期间肝脏中糖原的耗竭与糖原泛素化增加同步发生，表明泛素是生理性糖原分解代谢中一个此前未知的组分。

我们还揭示了细胞和组织中内源性甘油和精胺的泛素化。因此，非蛋白质泛素剪切法揭示了意料之外的内源性非蛋白质泛素化靶标，将泛素的作用从蛋白质修饰物扩展为生物分子的通用修饰物。

SNOR promotes translation restart after dormancy

SNOR 促进休眠后翻译重启

通过在裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）中进行高分辨率原位冷冻电子断层扫描，研究鉴定出 SNOR 蛋白。该蛋白在葡萄糖耗竭诱导的休眠期间与核糖体结合，使其在葡萄糖恢复时能够迅速重新激活蛋白质合成。

细胞休眠通过可逆地抑制蛋白质合成，使细胞能够在长期营养限制中存活。当营养恢复时，非活性真核核糖体如何重新激活仍不清楚。

在此，我们利用裂殖酵母中的高分辨率原位冷冻电子断层扫描，鉴定出 SNOR——一种含 SBDS 结构域的核糖体相关因子——在葡萄糖耗竭诱导的休眠期间，结合于肽基转移酶中心并与 eIF5A 的羟腐胺赖氨酸化环接触。SNOR 并非作为典型的休眠因子发挥作用，而是赋予休眠核糖体快速重启翻译的能力。

当葡萄糖恢复时，SNOR 与 eIF5A 协同作用，促进多聚核糖体的有效恢复和休眠退出。这些发现定义了一个应激响应性核糖体重启模块，该模块将碳源限制与核糖体活性位点监测及蛋白质合成再激活相偶联。

β-Arrestin condensates regulate G-protein-coupled receptor function

β-抑制蛋白凝聚体调控 G 蛋白偶联受体功能

β-抑制蛋白作为调控 G 蛋白偶联受体（GPCR）的多功能衔接蛋白，能够形成相分离凝聚体，这表明 β-抑制蛋白的液-液相分离对 GPCR 信号传导功能进行了组织和多样化调控。

β-抑制蛋白 1 和 2 是多功能衔接蛋白，调控 G 蛋白偶联受体的信号传导，后者是最大的受体家族，影响生理学的几乎所有方面，也是最常见的药物靶点之一。尽管 β-抑制蛋白在许多 G 蛋白偶联受体上与多种信号效应器相互作用，但其如何促进如此多样化的功能仍不清楚。

在此，我们显示 β-抑制蛋白经历液-液相分离，形成调控 G 蛋白偶联受体功能的凝聚体。我们证明凝聚化对视觉抑制蛋白和 β-抑制蛋白具有特异性，并表明 β-抑制蛋白寡聚化发生在 G 蛋白偶联受体附近，以调节受体内化和信号传导等功能。

我们的工作为 β-抑制蛋白凝聚体作为 G 蛋白偶联受体功能调控因子提供了一个范式，液-液相分离是 G 蛋白偶联受体信号区室化的重要促进因素。

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https/nature/volumes/654/issues/8120