题目：Epigenetic and O-glycosylation regulation of p66Shc mitigates mitochondrial oxidative stress in aortic dissection

杂志：Theranostics （影响因子 14.9）

团队：华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科 曾和松教授团队、王洪杰教授团队（同济咸宁医院）

背景： 主动脉夹层（aortic dissection，AD）是一种危及生命的血管急症，目前有效的药物治疗手段十分有限。近期研究发现，含Src同源2结构域的转化蛋白C1（p66Shc）是主动脉细胞氧化应激、细胞凋亡和炎症反应的重要介质，可促进细胞功能障碍及血管重塑，进而参与AD的发生与进展。尽管p66Shc在促进血管功能障碍和血管重塑中的作用已经得到证实，但靶向p66Shc能否对AD产生保护作用仍不明确。

方法： 研究采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测健康对照者及AD患者临床血浆样本中的活化蛋白C（activated protein C，aPC）水平。采用Western blot（WB）、免疫组织化学（IHC）和免疫荧光（IF）检测主动脉组织中p66Shc表达的变化。研究进一步采用血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）突变的ApoE⁻/⁻小鼠建立体内AD模型。该模型存在TM依赖性蛋白C（PC）活化障碍，并通过给予外源性PC评价其治疗作用。同时，在人内皮细胞中采用WB、免疫共沉淀（Co-IP）、双标免疫荧光、染色质免疫沉淀（ChIP）、荧光素酶报告实验以及线粒体功能分析等方法开展机制研究。

结果： 研究发现，具有细胞保护作用的凝血蛋白酶aPC能够通过表观遗传修饰下调p66Shc表达。此外，aPC还能够调节冷休克蛋白Y-box结合蛋白1（YB1）的表达。YB1作为转录因子，可进一步提高O-连接N-乙酰葡萄糖胺转移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）的表达，从而增强p66Shc的O-糖基化修饰。这一修饰可抑制p66Shc向线粒体转位，维持线粒体膜电位，并减少活性氧（ROS）的产生，最终抑制主动脉夹层的发生和进展。

结论： aPC通过表观遗传机制抑制p66Shc的转录，同时通过YB-1/OGT信号轴促进p66Shc Thr29位点的O-糖基化修饰，从而抑制p66Shc线粒体转位及线粒体ROS产生，减轻血管损伤，对主动脉夹层发挥保护作用。

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