免责声明

本文为个人学习与行业经验分享，仅用于行业交流与参考，不构成任何合规建议或操作指导。文中观点与内容不代表任何官方立场，实际工作请以现行法规标准及企业质量管理体系要求为准。

目录

前面已经发表过3篇与工艺验证相关的文章

QTPP（目标产品质量概况）入门解读

风险评估系列②｜保姆级 FMEA 风险评估实操 ：变更 / 偏差 / OOS 通用打分规则 + 全套记录模板

药品工艺验证：法规清单及工艺参考模板

药品生产工艺验证：必要性、实施流程与合格判定

以上三篇属于理论性文章，本篇写的是实操性验证。

工艺验证属于老生常谈的内容，自国内2003版GMP实施以来，行业内便不断输出各类工艺验证相关经验分享，网上各类验证方案和报告模板也非常多，“百花齐放，百家争鸣”。本文结合 CFDI 2025‑04 发布的《工艺验证检查指南》，与时俱进，将QTPP（目标产品质量概况）的理念嵌入工艺验证思路，增加偏差、CAPA、统计分析相关实操视角。

工艺验证并非简单的重复性工作，而是通过系统化证据确立生产工艺在设定参数下持续生产合格产品的能力，其核心在于确保工艺的可重复性、可控性及降低质量风险。它涵盖了产品从工艺设计（PD，Process Design，含DOE研发阶段实验设计）、工艺确认（PPQ），到商业化后持续工艺确认（CPV）的全生命周期过程，再验证为风险触发下的后续活动，包括设备适用性到关键质量属性控制的全流程，并强调在产品生命周期内通过持续的数据收集与评估，维持工艺的受控状态，保障产品的安全性与有效性。

一、以质量风险为导向的工艺验证

真正的以质量风险导向的工艺验证，是把质量风险管理贯穿工艺全生命周期，从前期准备、参数识别、方案设计、现场实施，一直延伸到商业化后持续工艺确认。

（一）纠正老旧的“定期验证” 思维

不少企业还沿用“定期验证”旧说法，容易陷入“到时间就做验证” 的误区。做工艺验证，依旧停留在机械硬凑三批 PPQ、复制粘贴模板完成报告的惯性模式：生产凑出3 批批量，数据填进现成方案与报告模板，批记录、取样点、检测项目照搬旧版，风险评估流于形式，只要三批结果合格，就宣告工艺验证完成。

这种填表式验证，表面看资料齐全、批次数量满足字面要求，实际上埋藏大量GMP 合规隐患，也是药监现场核查高频缺陷来源：

1、三批本身不是法规终极硬性指标，只是实践常见样本量。法规核心要求是证明工艺能够持续稳定产出符合质量属性的产品，不是简单完成3批生产。如果工艺理解不足、关键工艺参数 CPP、关键质量属性 CQA 识别失真，就算做十批合格，也不能真正证明工艺可控；盲目硬凑三批，批次不具备代表性（比如刻意挑选设备状态最优、操作人员经验最强、原辅料品质特殊的条件做验证批次），验证批次无法复现日常商业化生产状态，验证结论不具备外推性，核查时会直接判定验证有效性不足。

2、填表式风险评估沦为摆设。PFMEA 风险直接复制历史版本，不结合工艺变更、设备更新、原料批次差异更新分析，高风险步骤没有匹配对应的控制策略、取样安排，风险评估和验证执行两张皮，属于典型的数据完整性与验证体系缺陷。

3、掩盖真实工艺波动。模板化填写，刻意规避生产过程中真实出现的小偏差、工艺漂移，验证批次里出现的轻微超限、异常趋势简单解释过关，没有开展充分调查，日常商业化生产后各类质量问题集中爆发，验证无法起到预判风险的作用。

4、误导后续验证生命周期管理。依靠凑三批得到的验证结论，会错误定义再验证周期。不采用风险驱动的持续工艺确认思路，机械按照固定时间周期重复验证，要么资源无效消耗，要么真正工艺发生变化却没有触发重新验证，造成合规漏洞。

提示：三批PPQ是手段，不是目的。验证的核心是对工艺的深度理解与全过程风险管控，而非一套填满文字数据的纸质文件。脱离工艺理解，单纯凑批次、填模板，整套验证文件再漂亮，也经不起审计核查。据CFDI检查专家对历史检查缺陷统计，工艺验证缺陷当中，实施类问题占比高达41%，管理计划类占 14.2%。很多企业把大量精力消耗在纸面方案模板，真正风险却爆发在现场执行阶段。

【口径边界】 

CFDI缺陷比例“41%（验证实施类缺陷）、14.2%（验证管理计划类缺陷）”出自 CFDI 检查专家《工艺验证检查缺陷分析》论文，该统计基于 2018-2020 年国内 300 余家药企工艺验证相关检查缺陷汇总分析，该结论也在《工艺验证检查指南》宣贯培训中引用；不属于指南正文法定条款，仅为历史样本统计，不代表监管法定要求。 NMPA 飞检通报为官网公开原文，可溯源。FDA 483 观察项数据取自 FDA OII 系统 2025 财年药品类 483 汇总，为检查员现场开具观察项统计结果，不等同于 FDA 工艺验证缺陷总数量。引用本部分内容请遵循以上口径，请勿误解读为法规强制要求或者官方定性结论。

（二）常见验证类型梳理

（三）启动工艺验证前，确认 6 项前置条件

工艺验证核心目的：证明生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

工艺验证不是一次性任务，是在产品生命周期活动中，验证完成之后还要开展持续工艺确认（CPV），不能把三批 PPQ 验证当成全部工作。

在启动验证方案编制之前，先核对以下6项前置基础条件是否全部到位。条件不具备，验证工作不应当启动，除经充分风险评估并符合法规允许的特殊情形除外。

1、主生产处方、工艺规程、批记录模版、内控质量标准已经完成批准生效；

2、生产设备完成 DQ/IQ/OQ 确认，关键设备性能满足商业化生产规模；

3、生产所用关键仪表、计量器具完成校准，在校准有效期内；

4、产品相关检验分析方法完成验证或者确认，检验能力可靠；

5、关键原辅料、包材均采购从批准供应商出采购，物料经检验均符合内控质量标准；

6、完成工艺 FMEA 风险评估，输出 CQA/CPP 识别结果。。

现实踩坑：不少企业设备运行确认OQ还没关闭，检验分析方法尚未确认，就匆匆开展工艺验证，这样做出来的验证，基本是无效的验证。GMP（2010 版）及其确认与验证附录、CFDI 《工艺验证检查指南》、ICH Q7 第 12 节均强调，‌设备确认与分析方法验证是工艺验证的必要输入条件‌，跳过任一环节即视为验证方案根本性缺陷，结论不被认可。

（四）CQA 与 CPP 识别：不能只输出一张清单

常见缺陷表现

不少验证方案、风险评估文件中直接罗列CQA（关键质量属性）、CPP（关键工艺参数）清单，但是缺少对应的判定依据与证据链；或直接照搬药典、参考文献，没有结合自身产品工艺做分析；或大量普通参数、质量属性全部标记为关键，造成“全部关键等于没有关键”；或识别完成之后，结果没有用于取样设计、日常工艺监控、偏差调查。把几乎所有参数全部标记为 CPP，全部关键等于没有关键，会造成验证资源错配，风险管控失去焦点。识别工作来源于 Stage1 阶段研发积累的工艺知识，不是验证阶段凭空脑补。

实操落地要点

CQA（关键质量属性）判定标尺：是否会直接影响患者安全、药品有效性。风险评估文件必须写明：该属性为什么判定为关键，如果发生偏离，会产生什么样的质量风险后果。 

CPP（关键工艺参数）判定标尺：只有参数波动，能够直接造成 CQA 超出可接受限度，才定义为 CPP。其余参数归类为重要工艺参数，不要一股脑全部升级为关键参数。 

CQA 来源于 QTPP（目标产品质量概况），是直接关联患者安全与产品有效性的质量属性；CPP 指参数波动会直接造成 CQA 超出可接受限度的工艺参数。文件不能只有清单表格，表格后附上简短判定说明；研发小试、中试、DOE 试验数据作为证据链索引留存。 （注：DOE，实验设计，Design of Experiments，是 ICH Q8 质量源于设计 (QbD) 框架下核心的研发工具）

发生工艺变更、设备改造、更新产品认知后，需要重新开展 CQA/CPP 识别，同步更新风险评估、验证方案、工艺规程文件。

根本原因

把CQA/CPP识别当成填表任务，风险评估流于纸面，没有充分结合产品知识、工艺理解；混淆“重要质量属性”和“关键质量属性”，没有区分参数波动对产品安全性、有效性的实际影响；输出清单之后，没有把识别结果反向应用到验证取样、工艺监控、偏差处理环节。

二、验证团队的构成及职责分工

工艺验证是跨部门项目，需要团队协作。生产、QC、工程、研发均要深度参与。

三、如何开展工艺验证？实操步骤如下

1、前期风险评估与策略确定

基于 QTPP 以及 Stage1 阶段积累的工艺开发知识（包含QTPP（目标产品质量概况）入门解读提到的模块 4 对应的物料属性、DOE 实验、工艺认知），采用PFMEA（过程失效模式与影响分析）工具开展工艺风险评估，风险打分与判定阈值可参照往期文章风险评估系列②｜保姆级 FMEA 风险评估实操 ：变更 / 偏差 / OOS 通用打分规则 + 全套记录模板，确定验证批量、验证批次数、取样计划、CPP 控制范围、CQA 可接受标准，输出风险评估报告。

很多企业编制验证方案时，直接固化 “必须 3 批”，忽略风险评估下验证批数的合理性论证，这恰恰是 GMP 审计高频缺陷点。法规中 “连续三批” 是通常要求，不是硬性铁律，当基于风险评估采用其他批次数量时，企业必须提供充分的理由支撑。

2、编制并会审 PPQ 验证方案

验证方案由SOP 中规定的部门起草后，经研发、生产、设备、QC、QA 开展多部门审核，各部门对对应技术内容负责；最后由质量受权人批准之后，才可以启动验证批次生产，严禁先生产后补方案。方案写清楚可接受标准、偏差处理规则、取样点、记录要求。

注：验证方案中需要明确注明，应当基于质量风险管理原则确定验证的批次数量，通常应当在商业规模生产条件下至少进行连续三批成功的工艺验证；如果要使用其他验证批数，需要证明其合理性（如采用过程分析技术系统（PAT）等先进制造技术情形）；

3、验证前预检查（人员、设备、仪表、物料、检验能力全部确认闭环，方案经质量受权人批准后方可开工）

 对照前置条件逐项核对：设备确认状态、物料、人员培训、仪表校准、生效SOP 版本。验证开工前预检查建议形成书面记录，不采用口头确认就开工的模式，全部满足，方可放行开工。

4、验证批现场执行

严格按照已批准方案、批生产记录操作；所有操作、观察、参数如实实时记录，满足 ALCOA + 原则。 过程出现参数漂移、异常，第一时间启动偏差，不得事后涂改记录。

小偏差不等于直接作废整批，应开展技术评估，评估其对 CQA 的影响；评估结论必须写入偏差报告，评估需要工艺知识支撑，不可主观随意判定。

5、取样、检验，收集齐全全部过程数据

按照方案取样计划，完成中间体、成品检测；收集全部 CPP 运行数据、物料平衡、环境监测数据，不只看成品合格，更要评估过程工艺稳定性。

6、偏差、OOS/OOT 、CAPA 全部闭环

验证期间出现任何偏差，启动偏差调查，评估对验证结果的影响；必要时更新 CAPA。所有异常不能隐匿。

7、汇总数据，编制、审核、批准工艺验证报告

汇总全部批次数据，开展趋势分析，对比可接受标准；对偏差、CAPA 完成闭环。报告给出明确结论：工艺是否得到有效验证。

8、转入 Stage3 持续工艺确认 CPV

报告正式批准，不代表验证工作结束。进入商业化生产之后，持续收集工艺与质量数据，定期趋势分析，监控工艺受控状态，不能简单用年度质量回顾直接替代 CPV。

提醒：PPQ 验证批通过，仅证明在 PPQ 验证工况条件下工艺可控合格，不等于一劳永逸，后续必须依靠 CPV 持续监控商业化生产全过程。

四、总结

1、工艺验证是生命周期概念，PPQ 验证只是其中一环，后续 CPV 持续监控必不可少。

2、验证不是 QA 一个部门的工作，跨职能团队协同才是落地关键。

3、方案未批准不得开工；原始记录遵循 ALCOA+；所有异常必须走偏差调查。

4、PPQ 验证批（通常为连续三批）合格不等于一劳永逸，发生重大变更时，需要重新开展评估，必要时开展再验证。

5、检查员视角：不只看最终成品合格，重点看工艺参数、中间过程数据、风险评估逻辑、偏差处置是否合理。

6、PPQ 验证批通过，仅代表验证工况下工艺合格。商业化生产中人员、物料、设备会持续发生波动，持续工艺确认（CPV）是维持工艺受控状态的核心手段。持续工艺确认重点收集、分析以下数据：

l  CPP 关键工艺参数运行数据；

l  中间产品、成品 CQA 质量数据；

l  设备运行、维护、报警、校准记录；

l OOS/OOT、偏差、CAPA、客户投诉；

l  原辅料批次差异、供应商变更信息；

l  环境、公用系统监测数据。

借助统计工具开展趋势分析，设置警戒限、行动限；一旦发现工艺漂移苗头，提前启动调查，不要等到不合格发生再处理。持续工艺确认结果输出到 APQR 年度产品回顾，作为是否触发再验证的重要输入。

五、风险导向版 PPQ 验证方案编写要点

对齐CFDI《工艺验证检查指南》的风险导向工艺验证方案模板参考截图如下。 

提示：截图仅作为框架参考，实际编制方案必须结合本企业产品工艺、风险评估、体系文件调整使用。 模板仅供参考，不替代法规与企业 SOP 要求。

【框架使用提示】

以下章节目录和表格为风险导向 PPQ 验证方案的必备字段索引，不是可照抄填空的空白模板。实际编制时，每个字段都必须结合具体产品的工艺路线、注册标准、设备能力、历史数据和风险评估结果来填——同一家企业的两个产品，方案框架可以相同，但字段内容一定不同。如果直接套表不改内容，容易暴露对产品/工艺理解不足，检查风险反而更高。

话题标签

#GMP#工艺验证#CQA#CPP#风险评估#药企QA#持续工艺确认#验证实操系列

如需查阅质量合规、风险评估、现场迎检实操文章，可点击上方账号名片。