宁夏医科大:雌性早期 APP/PS1 小鼠经 TAK-242 暴露六周后的炎症因子与淀粉样染色面积观察

AD 的脑内，淀粉样蛋白沉积与天然免疫的持续激活几乎同时出现，小胶质细胞既是细胞因子的来源，也参与 Aβ 相关的免疫应答，Toll 样受体 4（TLR4）这条通路因此被反复讨论。TAK-242 作为 TLR4 的实验性阻断剂，在 APP/PS1 小鼠身上已做过若干尝试，可这些研究报告的读数常常把炎症、组织学与行为学混在一起，读者很难判断到底哪一层变了；性别与疾病阶段又都是神经炎症的强决定因素，雌性、早期这两个条件下的定量数据一直偏少。

近日，“Sex and stage-defined exploratory inflammatory and amyloid-associated readout patterns in female APP/PS1 mice exposed to TAK-242（雌性 APP/PS1 小鼠 TAK-242 暴露下按性别与阶段界定的炎症与淀粉样相关读数探索性模式）”由宁夏医科大学总医院放射科任小璐（Xiaolu Ren，通讯作者，副主任医师，兼马来西亚理科大学健康科学学院）团队完成，2026 年 10 月发表于 Frontiers in Aging Neuroscience（JCR Q1，IF 4.5）。研究取 3 至 4 月龄雌性 APP/PS1 小鼠与同龄非转基因鼠，分四组各 8 只，分别给生理盐水、脂多糖（LPS，1 mg/kg 腹腔，每周两次）、TAK-242（10 mg/kg 腹腔，每日一次），干预 6 周后用酶联免疫吸附试验（ELISA）测肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1β（IL-1β）与白细胞介素 6（IL-6），用 6E10 免疫组化量染色面积占比。结论是 TAK-242 组三项细胞因子与 6E10 面积都低于未处理的 APP/PS1 组，但没有设 1% 二甲基亚砜（DMSO）溶媒对照，作者明确只能称暴露相关模式，不当药效证据。

四组各 8 只雌鼠，腹腔给药 6 周后取脑组织

小鼠为 C57BL/6J 背景的雌性 APP/PS1 双转基因，3 至 4 月龄，同龄雌性非转基因 C57BL/6J 作参照。四组分别是对照、APP/PS1、APP/PS1 加 LPS、APP/PS1 加 TAK-242，每组 8 只，对照与未处理的 APP/PS1 组只打生理盐水。LPS 溶于生理盐水，1 mg/kg 腹腔注射，每周两次；TAK-242 溶于 1% DMSO 的双蒸水，10 mg/kg 腹腔注射，每日一次，两组都持续 6 周。给药结束后用水合氯醛 400 mg/kg 深麻、颈椎脱位处死，取海马与皮质做细胞因子测定与 6E10 染色。作者没有做先验样本量估算，写明按可行性与惯例定每组 8 只；随机化按预设方案完成，ELISA 样本与切片图像先编码，6E10 定量由不知分组的人用 ImageJ 完成，每只动物取 5 个不重叠视野求均值。

从对照到 APP/PS1，四项读数同步抬高

表 1 给出四项主读数的均值与标准差。6E10 阳性染色面积占比从对照的 1.2% 升到 APP/PS1 的 12.4%，TNF-α 从 21.8 升到 45.7，IL-1β 从 18.9 升到 49.9，IL-6 从 19.2 升到 44.6，后三者单位是每毫克蛋白的皮克数，四项的整体组间比较 p 都小于 0.001。也就是说，3 至 4 月龄这个阶段转基因鼠脑内的炎症负荷与 Aβ 染色面积都已高出野生型，后两组的比较在抬高的基线上做。 图 1（Figure 1A、B）TNF-α 与 IL-1β 的四组柱状图 纵轴为每毫克蛋白的皮克数，(A) 为 TNF-α、(B) 为 IL-1β；横轴依次是非转基因对照、APP/PS1、APP/PS1 加 LPS、APP/PS1 加 TAK-242；柱高为均值、误差线为标准差，圆点为单只动物，每组 8 只。

LPS 组四项再往上顶一截，却没设共给药组

作为炎症加重的参照，LPS 组把四项又推高一档：6E10 面积 16.9%，TNF-α 62.3，IL-1β 74.3，IL-6 59.9，是四组里最高的。这一组用来证明读数对炎症负荷敏感——外源刺激能被三个细胞因子与染色面积同时捕捉到。可作者没有设 APP/PS1 加 LPS 加 TAK-242 的共给药组，因此无法回答 TAK-242 能否抵消 LPS 引起的那部分升高，这一点在结果里直接写明，没有回避。

TAK-242 组四项一起回落，方向一致但仍在对照之上

TAK-242 组四项都低于未处理的 APP/PS1 组：6E10 面积 7.1%，TNF-α 30.5，IL-1β 29.3，IL-6 28.4，相对 APP/PS1 组分别少 5.3 个百分点与 15.2、20.6、16.2 个 pg/mg。四项同向，在探索性研究里算干净的结果。但四项仍高于非转基因对照——6E10 面积约为对照的六倍，三个细胞因子在对照的 1.4 至 1.6 倍之间，说明这套干预没有把读数拉回野生型水平。作者对主比较还算过 Hedges' g 与 95% 置信区间，放在补充表里，只用于描述差别大小。

统计分两条路走，行为学只算探索性观察

正态性用 Shapiro-Wilk 检验，方差齐性用 Levene 检验；满足假设时走单因素方差分析加 Tukey 事后检验，方差不等时改 Welch 方差分析与 Games-Howell。作者把统计结论定性为描述性而非确证性，理由写在方法里：这是探索性的简报。水迷宫与 Y 迷宫放在补充图与补充表里，作者自己说明这两项不是预设的主要终点，也缺了完整的行为学对照，因此只作探索性观察，不当认知疗效的证据。 图 2（Figure 1C、D）IL-6 与 6E10 阳性染色面积占比 纵轴 (C) 为每毫克蛋白的皮克数、(D) 为感兴趣区内 6E10 阳性面积百分比，分组顺序同图 1。图上未标显著性符号，组间比较见正文与补充表。

少了 DMSO 溶媒对照，分寸感全压在这一条上

最要紧的缺陷作者自己点了名：TAK-242 溶在 1% DMSO 里，未处理的 APP/PS1 组只打生理盐水，没有一组按同样频次单给 1% DMSO，差别里便混着溶媒与反复腹腔注射的可能影响，无法剥离。通路层面同样空着，TLR4 表达以及髓样分化因子 88（MyD88）、核因子 κB（NF-κB）活化都没测，数据不能当作 TLR4 被抑制的证据。炎症侧只测三个细胞因子，没有用 Iba1 或胶质纤维酸性蛋白（GFAP）看小胶质与星形胶质的活化；6E10 只量染色面积，斑块数量、大小分布与 Aβ 种类构成都没碰，作者称其为粗的组织学读数。另有回溯不出的细节：ELISA 试剂盒货号、6E10 抗体货号与工作浓度、切片厚度，核对存档仍无法确认，作者选择不补写。单性别、单阶段、单剂量、单疗程，决定了它只能是一份铺路的探索性数据。

这篇的价值不在结论，而在它把「能说什么、不能说什么」划得比多数动物实验都清楚。四项读数在 TAK-242 组同向回落，却因为少了 1% DMSO 溶媒对照，作者自己把结论降级成暴露相关模式。对做 AD 炎症靶点的人，这份数据的用处是提供一组雌性早期 APP/PS1 的基线读数与一份现成的设计清单——补上溶媒对照、加测 Iba1 与 GFAP、把 TLR4 下游走一遍，才谈得上机制。

Ren X, Li T, Liu S, et al. Sex and stage-defined exploratory inflammatory and amyloid-associated readout patterns in female APP/PS1 mice exposed to TAK-242. Front Aging Neurosci. 2026;18:1944097. https://doi.org/10.3389/fnagi.2026.1944097

AD, Neuroinflammation（神经炎症）, Microglia（小胶质细胞）, Lipopolysaccharide（脂多糖）, Amyloid Plaque（淀粉样斑块）, Animal Model（动物模型）, Exploratory Study（探索性研究）

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